La N -acetilmanosamina es un monosacárido de hexosamina . Es un compuesto natural neutro y estable. La N-Acetilmanosamina también se conoce como monohidrato de N-Acetil-D-manosamina (que tiene el número de registro CAS: 676347-48-1), N-Acetil-D-manosamina que puede abreviarse como ManNAc o, menos comúnmente, NAM. ). ManNAc es el primer precursor biológico comprometido del ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ac, ácido siálico ) (Figura 1). Los ácidos siálicos son monosacáridos terminales cargados negativamente de cadenas de carbohidratos que están unidos a glicoproteínas y glicolípidos (glucanos).
ManNAc es el primer precursor biológico comprometido de Neu5Ac .
El inicio de la biosíntesis del ácido siálico se produce en el citoplasma . El principal sustrato de esta vía es la UDP-GlcNAc , que se deriva de la glucosa . En el paso limitante de la velocidad de la vía, UDP-GlcNAc se convierte en ManNAc mediante la UDP-GlcNAc 2-epimerasa, codificada por el dominio epimerasa de GNE. ManNAc es fosforilada por la quinasa ManNAc codificada por el dominio quinasa de GNE. El ácido siálico se "activa" por la CMP-ácido siálico sintetasa en el núcleo. El ácido siálico CMP actúa como donante de ácido siálico para sialilar glicanos en glicoproteínas y glicolípidos nacientes en el aparato de Golgi; también actúa como inhibidor de la retroalimentación citoplasmática de la enzima UDP-GlcNAc 2-epimerasa uniéndose a su sitio alostérico. La UDP-GlcNAc 2-epimerasa quinasa es el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis del ácido siálico. Si la enzima no funciona eficientemente el organismo no puede funcionar correctamente.
Hay varias formas en que se puede sintetizar ManNAc y a continuación se presentan tres ejemplos.
ManNAc ahora es fabricado en grandes cantidades por New Zealand Pharmaceuticals Ltd, [4] en un proceso comercial a partir de N-acetilglucosamina.
Normalmente hay algún nivel de sialilación de glucano dentro de una glicoproteína, pero con la observación de que la sialilación incompleta puede conducir a una actividad terapéutica reducida, se vuelve relevante evaluar las líneas celulares y los medios de cultivo para "humanizar" la glicoproteína para mejorar el rendimiento y el rendimiento. reducir los costos de fabricación. [5] Keppler et al. [6] demostraron que la enzima GNE limitaba la velocidad en líneas celulares hematopoyéticas humanas y afectaba la eficiencia en la sialilación de la superficie celular. La actividad de la enzima GNE se reconoce ahora como una de las características definitorias en la producción eficiente de fármacos terapéuticos de glicoproteínas recombinantes sialiladas. [7] La sialilación mejorada después de la adición de ManNAc y otros ingredientes de soporte al medio de cultivo no solo aumenta el rendimiento de fabricación, sino que también mejora la eficacia terapéutica al aumentar la solubilidad, aumentar la vida media y reducir la inmunogenicidad al reducir la formación de anticuerpos [8] contra la glicoproteína terapéutica. [9]
Cuando la epimerasa quinasa GNE no funciona correctamente en el cuerpo humano, reduciendo así la ManNAc disponible, es razonable suponer que el tratamiento con ManNAc podría ayudar a mejorar los beneficios para la salud. Actualmente se está evaluando el potencial terapéutico de ManNAc en varias enfermedades en las que la terapia podría beneficiarse de su capacidad para mejorar la biosíntesis de ácido siálico.
La enfermedad de miopatía GNE [anteriormente conocida como miopatía hereditaria por cuerpos de inclusión (HIBM) y miopatía distal con vacuolas bordeadas (DMRV)] se manifiesta como debilidad muscular progresiva. La miopatía GNE es un trastorno genético poco común causado por proteínas musculares hiposialiladas y glicoesfingolípidos [10] porque no hay suficiente ManNAc metabólica para formar el azúcar terminal Neu5Ac. No existe una terapia disponible [11] [12] para tratar la miopatía GNE.
Cada vez hay más pruebas de que la actividad reducida de la enzima GNE en la vía de sialilación en el tejido renal podría contribuir a varias enfermedades renales glomerulares, [13] [14] debido a la falta del azúcar terminal Neu5Ac en varias glicoproteínas renales.
Tres enfermedades renales que afectan tanto a niños como a adultos son la enfermedad de cambios mínimos (MCD), la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) y la nefropatía membranosa (MN). Estas enfermedades se caracterizan por proteinuria (proteína en la orina) y, en el caso de la GEFS, una tendencia a la cicatrización progresiva de los glomérulos (las unidades de filtrado de los riñones) que conduce a una enfermedad renal terminal. Hay varias terapias disponibles para estas enfermedades, pero estas terapias no proporcionan una reducción duradera de la proteinuria en muchos sujetos y pueden haber efectos secundarios graves.
En la actualidad existe evidencia preclínica sustancial que se correlaciona con muestras de biopsia de riñón humano, de que algunos pacientes con MCD, FSGS o MN tienen insuficiencia renal de ácido siálico en sus proteínas glomerulares. La terapia con ManNAc puede aumentar la producción de ácido siálico y posteriormente aumentar la sialilación de proteínas glomerulares. [15]