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Hsp27

La proteína de choque térmico 27 ​​( Hsp27 ), también conocida como proteína de choque térmico beta-1 ( HSPB1 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HSPB1 . [5] [6]

La Hsp27 es una chaperona del grupo de las sHsp ( proteínas de choque térmico pequeñas ) entre la α- cristalina , la Hsp20 y otras. Las funciones comunes de las sHsp son la actividad de chaperona, la termotolerancia, la inhibición de la apoptosis , la regulación del desarrollo celular y la diferenciación celular . También participan en la transducción de señales .

Estructura

Las sHsp tienen algunas características estructurales en común: muy característica es una secuencia de aminoácidos homóloga y altamente conservada, el llamado dominio α-cristalina cerca del extremo C. Estos dominios constan de 80 a 100 residuos con una homología de secuencia entre el 20% y el 60% y se pliegan en láminas β , que son importantes para la formación de dímeros estables. [7] [8] Hsp27 es bastante única entre las sHsp en que su dominio α-cristalina contiene un residuo de cisteína en su interfaz de dímero, que puede oxidarse para formar un enlace disulfuro que une covalentemente el dímero. [9] El extremo N consiste en una región menos conservada, el llamado dominio WD/EPF, seguido de una secuencia variable corta con un sitio bastante conservador cerca del final de este dominio. La región C-terminal de las sHsps consiste en el dominio α-cristalina mencionado anteriormente, seguido de una secuencia variable con alta motilidad y flexibilidad. [10] A pesar de los niveles relativamente bajos de conservación de secuencia global en la región C-terminal, muchas sHsps contienen un motivo Ile-Xxx-Ile/Val (IxI/V) conservado localmente que desempeña un papel en la regulación del ensamblaje de oligómeros . [11] Es altamente flexible y polar debido a sus cargas negativas. [12] Probablemente funciona como un mediador de solubilidad para sHsps hidrofóbicas y estabiliza la proteína y los complejos proteína/sustrato. Esto se demostró mediante la eliminación de la cola C-terminal en Hsp27Δ182-205 [13] y en Hsp25Δ18. [14] En el caso de Hsp27, el motivo IxI/V corresponde a 181-Ile-Pro-Val-183, y esta región de la proteína juega un papel crítico, ya que la mutación del residuo Pro central causa la neuropatía motora hereditaria enfermedad de Charcot-Marie-Tooth . [15]

Oligomerización

La Hsp27 forma oligómeros grandes y dinámicos con una masa promedio cercana a los 500 kDa in vitro . [16] El extremo N de la Hsp27, con su región WD/EPF, es esencial para el desarrollo de estos grandes oligómeros . [17] [18] Los oligómeros de la Hsp27 consisten en dímeros estables , que están formados por dos dominios de α-cristalina de monómeros vecinos , [16] [11] lo que se demostró por primera vez en las estructuras cristalinas de las proteínas MjHSP16.5 de Methanocaldococcus jannaschii [7] y Hsp16.9 de trigo. [8] Por lo tanto, el primer paso en el proceso oligomérico implica la dimerización del dominio de α-cristalina. En los metazoos , la dimerización por dominios de α-cristalina procede a través de la formación de una larga cadena β en la interfaz. Sin embargo, se predice que las secuencias de aminoácidos en esta región estarán desordenadas [19]. De hecho, el dominio α-cristalina de Hsp27 se despliega parcialmente en su estado monomérico y es menos estable que el dímero. [20]

La oligomerización de Hsp27 es un proceso dinámico: existe un equilibrio entre dímeros estables y oligómeros (hasta 800 kDa ) que constan de 16 a 32 subunidades y una alta tasa de intercambio de subunidades. [18] [21] [22] La oligomerización depende de la fisiología de las células, el estado de fosforilación de Hsp27 y la exposición al estrés. El estrés induce un aumento de la expresión (después de horas) y la fosforilación (después de varios minutos) de Hsp27. La estimulación de la cascada de la MAP quinasa p38 por agentes diferenciadores, mitógenos , citoquinas inflamatorias como TNFα e IL-1β , peróxido de hidrógeno y otros oxidantes , [23] conduce a la activación de las MAPKAP quinasas 2 y 3 que fosforilan directamente las sHsp de mamíferos. [22] La fosforilación juega un papel importante para la formación de oligómeros en células en crecimiento exponencial in vitro , pero la oligomerización en células tumorales que crecen in vivo o que crecen en confluencia in vitro depende del contacto célula-célula, pero no del estado de fosforilación. [24] Además, se demostró que HSP27 contiene una modificación de Argpirimidina. [25]

Con toda probabilidad, el estado de oligomerización está relacionado con la actividad de chaperona: los agregados de oligómeros grandes tienen una alta actividad de chaperona, mientras que los dímeros y monómeros tienen una actividad de chaperona relativamente más alta. [16] [20] [11]

Localización celular

La Hsp27 aparece en muchos tipos de células , especialmente en todos los tipos de células musculares . Se localiza principalmente en el citosol , pero también en la región perinuclear, el retículo endoplasmático y el núcleo . Se sobreexpresa durante diferentes etapas de la diferenciación y el desarrollo celular. Esto sugiere un papel esencial de la Hsp27 en la diferenciación de los tejidos.

Se observó una afinidad de altos niveles de expresión de diferentes especies de Hsp27 fosforiladas con enfermedades musculares / neurodegenerativas y varios tipos de cáncer . [26] Los altos niveles de expresión posiblemente estén en relación inversa con la proliferación celular , la metástasis y la resistencia a la quimioterapia . [27] También se encontraron altos niveles de Hsp27 en sueros de pacientes con cáncer de mama ; [28] por lo tanto, Hsp27 podría ser un potencial marcador diagnóstico.

Función

La función principal de Hsp27 es proporcionar termotolerancia in vivo , citoprotección y apoyo a la supervivencia celular en condiciones de estrés. Las funciones más especializadas de Hsp27 son múltiples y complejas. In vitro actúa como una chaperona independiente de ATP al inhibir la agregación de proteínas y estabilizar las proteínas parcialmente desnaturalizadas, lo que asegura el replegamiento por el complejo Hsp70 . Hsp27 también está involucrada en la vía de señalización apoptótica . Hsp27 interactúa con las membranas mitocondriales externas e interfiere con la activación del complejo citocromo c / Apaf-1 / dATP y, por lo tanto, inhibe la activación de la procaspasa-9 . [26] La forma fosforilada de Hsp27 inhibe la proteína apoptótica Daxx y previene la asociación de Daxx con Fas y Ask1. [29] Además, la fosforilación de Hsp27 conduce a la activación de la señalización pro-supervivencia TAK1 y TAK1-p38/ERK, oponiéndose así a la apoptosis inducida por TNF-α. [30]

Una función bien documentada de la Hsp27 es la interacción con la actina y los filamentos intermedios. Previene la formación de interacciones filamento-filamento no covalentes de los filamentos intermedios y protege a los filamentos de actina de la fragmentación. También preserva los contactos focales fijados en la membrana celular . [26]

Otra función de la Hsp27 es la activación del proteasoma . Acelera la degradación de proteínas desnaturalizadas irreversiblemente y de proteínas basura uniéndose a proteínas ubiquitinadas y al proteasoma 26S. La Hsp27 potencia la activación de la vía NF-κB , que controla muchos procesos, como el crecimiento celular y las respuestas inflamatorias y al estrés. [31] Las propiedades citoprotectoras de la Hsp27 resultan de su capacidad para modular las especies reactivas de oxígeno y aumentar los niveles de glutatión .

Probablemente la Hsp27 –entre otras chaperonas– esté implicada en el proceso de diferenciación celular. [32] Se observaron cambios en los niveles de Hsp27 en células ascíticas de Ehrlich , células madre embrionarias , células B normales , células de linfoma B , osteoblastos , queratinocitos , neuronas , etc. La regulación positiva de la Hsp27 se correlaciona con la tasa de fosforilación y con un aumento de oligómeros grandes. Es posible que la Hsp27 desempeñe un papel crucial en la terminación del crecimiento.

Importancia clínica

Neuropatías motoras

Se han descubierto al menos 12 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [33] Las mutaciones hereditarias en HSPB1 causan neuropatías motoras hereditarias distales y la neuropatía motora enfermedad de Charcot-Marie-Tooth . [34] Hay mutaciones sin sentido en toda la secuencia de aminoácidos de Hsp27, y la mayoría de las mutaciones causantes de enfermedades se presentan con síntomas de inicio en la edad adulta. [34] Uno de los mutantes de Hsp27 más graves es el mutante Pro182Leu, que se manifiesta sintomáticamente en los primeros años de vida y se demostró adicionalmente en un modelo de ratón transgénico. [34] [35] La base genética de estas enfermedades es típicamente autosómica dominante , lo que significa que solo un alelo contiene una mutación. Dado que el gen HSPB1 de tipo salvaje también se expresa junto con el alelo mutado, las células enfermas contienen una población mixta de Hsp27 de tipo salvaje y mutante, y los experimentos in vitro han demostrado que las dos proteínas pueden formar heterooligómeros . [ 36]

Funciones en la apoptosis

Cabe destacar que la Hsp27 fosforilada aumenta la invasión de células de cáncer de próstata (PCa) humano, mejora la proliferación celular y suprime la apoptosis inducida por Fas en células de PCa humano. Se ha demostrado que la Hsp27 no fosforilada actúa como una proteína de protección de actina, lo que impide la reorganización de la actina y, en consecuencia, la adhesión y la motilidad celular. OGX-427, que se dirige a la HSP27 a través de un mecanismo antisentido, se está probando actualmente en ensayos clínicos. [37]

Papeles en el cáncer

La fosforilación de HSPB1 mediada por la proteína quinasa C protege contra la ferroptosis, una forma de muerte celular no apoptótica dependiente del hierro, al reducir la producción de especies reactivas de oxígeno a nivel de lípidos mediada por el hierro. Estos nuevos datos respaldan el desarrollo de estrategias dirigidas a las Hsp y, específicamente, agentes anti-HSP27 para el tratamiento del cáncer mediado por ferroptosis. [38]

Interacciones

Se ha demostrado que Hsp27 interactúa con:

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