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Ligasa de ADN 4

La ADN ligasa 4, también ADN ligasa IV , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen LIG4 . [5]

Función

La ADN ligasa 4 es una ADN ligasa dependiente de ATP que une las roturas de doble cadena durante la vía de unión de extremos no homólogos de la reparación de roturas de doble cadena. También es esencial para la recombinación V(D)J . Lig4 forma un complejo con XRCC4 y, además, interactúa con la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) y XLF/Cernunnos , que también son necesarias para la NHEJ. Se ha resuelto la estructura cristalina del complejo Lig4/XRCC4. [6] Los defectos en este gen son la causa del síndrome LIG4 . El homólogo de levadura de Lig4 es Dnl4.

Síndrome LIG4

En los seres humanos, la deficiencia de la ADN ligasa 4 da lugar a una afección clínica conocida como síndrome LIG4 . Este síndrome se caracteriza por sensibilidad celular a la radiación, retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, microcefalia, dismorfias faciales, mayor predisposición a la leucemia, grados variables de inmunodeficiencia y reducción del número de células sanguíneas. [7] [8]

Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas

La acumulación de daño en el ADN que conduce al agotamiento de las células madre se considera un aspecto importante del envejecimiento. [9] [10] La deficiencia de lig4 en células madre pluripotentes altera la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y da como resultado la acumulación de roturas de doble cadena de ADN y una mayor apoptosis. [8] La deficiencia de lig4 en el ratón causa una pérdida progresiva de células madre hematopoyéticas y celularidad de la médula ósea durante el envejecimiento. [11] La sensibilidad de las células madre hematopoyéticas a la deficiencia de lig4 sugiere que la NHEJ mediada por lig4 es un determinante clave de la capacidad de las células madre para mantenerse a sí mismas frente al estrés fisiológico a lo largo del tiempo. [8] [11]

Interacciones

Se ha demostrado que LIG4 interactúa con XRCC4 a través de su dominio BRCT . [12] [6] Esta interacción estabiliza la proteína LIG4 en las células; las células que son deficientes en XRCC4 , como las células XR-1, tienen niveles reducidos de LIG4. [13]

Mecanismo

La LIG4 es una ligasa de ADN dependiente de ATP. La LIG4 utiliza ATP para adenilarse y luego transfiere el grupo AMP al fosfato 5' de un extremo del ADN. El ataque nucleofílico del grupo hidroxilo 3' de un segundo extremo del ADN y la liberación de AMP producen el producto de la ligación. La adenilación de la LIG4 es estimulada por XRCC4 y XLF . [14]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000174405 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000049717 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: LIG4 ligasa IV, ADN, dependiente de ATP".
  6. ^ ab Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (diciembre de 2001). "Estructura cristalina de un complejo Xrcc4-ADN ligasa IV". Nature Structural Biology . 8 (12): 1015–9. doi :10.1038/nsb725. PMID  11702069. S2CID  21218268.
  7. ^ Rucci F, Notarangelo LD, Fazeli A, Patrizi L, Hickernell T, Paganini T, Coakley KM, Detre C, Keszei M, Walter JE, Feldman L, Cheng HL, Poliani PL, Wang JH, Balter BB, Recher M, Andersson EM, Zha S, Giliani S, Terhorst C, Alt FW, Yan CT (febrero de 2010). "La mutación homocigótica de la ADN ligasa IV R278H en ratones conduce a SCID permeable y representa un modelo para el síndrome LIG4 humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (7): 3024–9. Código Bibliográfico :2010PNAS..107.3024R. doi : 10.1073/pnas.0914865107 . Número de serie 2840307. Número de serie  20133615. 
  8. ^ abc Tilgner K, Neganova I, Moreno-Gimeno I, Al-Aama JY, Burks D, Yung S, Singhapol C, Saretzki G, Evans J, Gorbunova V, Gennery A, Przyborski S, Stojkovic M, Armstrong L, Jeggo P, Lako M (agosto de 2013). "Un modelo de iPSC humano de deficiencia de Ligasa IV revela un papel importante para la reparación de DSB mediada por NHEJ en la supervivencia y estabilidad genómica de células madre pluripotentes inducidas y progenitores hematopoyéticos emergentes". Muerte celular y diferenciación . 20 (8): 1089–100. doi :10.1038/cdd.2013.44. PMC 3705601 . PMID  23722522. 
  9. ^ Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Weissman IL (junio de 2007). "Las deficiencias en la reparación del daño del ADN limitan la función de las células madre hematopoyéticas con la edad". Nature . 447 (7145): 725–9. Bibcode :2007Natur.447..725R. doi :10.1038/nature05862. PMID  17554309. S2CID  4416445.
  10. ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). "Capítulo 1: Cáncer y envejecimiento como consecuencias de daños no reparados en el ADN". En Kimura H, Suzuki A (eds.). Nueva investigación sobre daños en el ADN . Nueva York: Nova Science Publishers, Inc., págs. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2Archivado desde el original el 25 de octubre de 2014. Consultado el 20 de mayo de 2015 .
  11. ^ ab Nijnik A, Woodbine L, Marchetti C, Dawson S, Lambe T, Liu C, Rodrigues NP, Crockford TL, Cabuy E, Vindigni A, Enver T, Bell JI, Slijepcevic P, Goodnow CC, Jeggo PA, Cornall RJ (junio de 2007). "La reparación del ADN es limitante para las células madre hematopoyéticas durante el envejecimiento". Nature . 447 (7145): 686–90. Bibcode :2007Natur.447..686N. doi :10.1038/nature05875. PMID  17554302. S2CID  4332976.
  12. ^ Deshpande RA, Wilson TE (octubre de 2007). "Modos de interacción entre las proteínas de levadura Nej1, Lif1 y Dnl4 y comparación con XLF, XRCC4 y Lig4 humanas". Reparación de ADN . 6 (10): 1507–16. doi :10.1016/j.dnarep.2007.04.014. PMC 2064958 . PMID  17567543. 
  13. ^ Bryans M, Valenzano MC, Stamato TD (enero de 1999). "Ausencia de proteína ADN ligasa IV en células XR-1: evidencia de estabilización por XRCC4". Mutation Research . 433 (1): 53–8. doi :10.1016/s0921-8777(98)00063-9. PMID  10047779.
  14. ^ Mahaney BL, Hammel M, Meek K, Tainer JA, Lees-Miller SP (febrero de 2013). "XRCC4 y XLF forman filamentos proteicos helicoidales largos adecuados para la protección y alineación de los extremos del ADN para facilitar la reparación de roturas de doble cadena del ADN". Bioquímica y biología celular . 91 (1): 31–41. doi :10.1139/bcb-2012-0058. PMC 3725335 . PMID  23442139. 

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