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Factor 1 de unión de extremos no homólogo

El factor 1 de unión de extremos no homólogo (NHEJ1), también conocido como factor Cernunnos o similar a XRCC4 ( XLF ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NHEJ1 . [5] El XLF se descubrió originalmente como la proteína mutada en cinco pacientes con retraso del crecimiento, microcefalia e inmunodeficiencia. [6] La proteína es necesaria para la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) de reparación del ADN . Los pacientes con mutaciones del XLF también tienen inmunodeficiencia debido a un defecto en la recombinación V(D)J , que utiliza NHEJ para generar diversidad en el repertorio de anticuerpos del sistema inmunológico. El XLF interactúa con la ADN ligasa IV y XRCC4 y se cree que está involucrado en los pasos de unión o puente final de NHEJ. El homólogo de levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) del XLF es Nej1. [7]

Fenotipos

A diferencia del fenotipo de inmunodeficiencia profunda de la deleción de XLF en humanos, la deleción de XLF sola tiene un fenotipo leve en ratones. [8] Sin embargo, la combinación de una deleción de XLF con la deleción de la quinasa ATM causa un defecto sintético en NHEJ, lo que sugiere una redundancia parcial en la función de estas dos proteínas en ratones. [9]

Estructura

XLF es estructuralmente similar a XRCC4 y existe como un dímero constitutivo con un dominio de cabeza globular N-terminal, un tallo alfa-helicoidal y una región C-terminal no estructurada (CTR). [10]

Interacciones

Se ha demostrado que XLF interactúa con XRCC4 , [11] y con la proteína Ku , [12] y también puede interactuar débilmente con el ADN. [13] [14] Las estructuras de cocristal de XLF y XRCC4 sugieren que las dos proteínas pueden formar heterooligómeros a través de la interacción cabeza a cabeza de subunidades alternas de XLF y XRCC4. [15] [16] [17] Se ha propuesto que estos filamentos XRCC4-XLF unen el ADN antes de la ligadura final durante NHEJ . La formación de oligómeros XRCC4-XLF puede verse alterada por la interacción del dominio C-terminal de XRCC4 con el dominio BRCT de la ADN ligasa IV. [15]

Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas

La deficiencia de NHEJ1 en ratones conduce a un envejecimiento prematuro de las células madre hematopoyéticas, como lo indican varias líneas de evidencia, incluida la evidencia de que la repoblación a largo plazo es defectuosa y empeora con el tiempo. [18] Utilizando un modelo de células madre pluripotentes inducidas humanas con deficiencia de NHEJ1, se demostró que NHEJ1 tiene un papel importante en la promoción de la supervivencia de los progenitores hematopoyéticos primitivos. [19] Estas células deficientes en NHEJ1 poseen una capacidad de reparación mediada por NHEJ1 débil que aparentemente es incapaz de hacer frente a los daños del ADN inducidos por el estrés fisiológico, el metabolismo normal y la radiación ionizante. [19]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000187736 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026162 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: factor de unión final no homólogo NHEJ1 1".
  6. ^ Buck D, Malivert L, de Chasseval R, Barraud A, Fondanèche MC, Sanal O, Plebani A, Stéphan JL, Hufnagel M, le Deist F, Fischer A, Durandy A, de Villartay JP, Revy P (enero de 2006). "Cernunnos, un nuevo factor de unión de extremos no homólogo, está mutado en la inmunodeficiencia humana con microcefalia". Celúla . 124 (2): 287–99. doi : 10.1016/j.cell.2005.12.030 . PMID  16439204. S2CID  13075378.
  7. ^ Callebaut I, Malivert L, Fischer A, Mornon JP, Revy P, de Villartay JP (mayo de 2006). "Cernunnos interactúa con el complejo XRCC4 x ADN-ligasa IV y es homólogo al factor de unión de extremos no homólogo de levadura Nej1". The Journal of Biological Chemistry . 281 (20): 13857–60. doi : 10.1074/jbc.C500473200 . PMID  16571728.
  8. ^ Li G, Alt FW, Cheng HL, Brush JW, Goff PH, Murphy MM, Franco S, Zhang Y, Zha S (septiembre de 2008). "Compensación específica de linfocitos para las funciones de unión de extremos XLF/cernunnos en la recombinación V(D)J". Molecular Cell . 31 (5): 631–40. doi :10.1016/j.molcel.2008.07.017. PMC 2630261 . PMID  18775323. 
  9. ^ Zha S, Guo C, Boboila C, Oksenych V, Cheng HL, Zhang Y, Wesemann DR, Yuen G, Patel H, Goff PH, Dubois RL, Alt FW (enero de 2011). "La respuesta al daño de ATM y el factor de reparación XLF son funcionalmente redundantes en la unión de roturas de ADN". Nature . 469 (7329): 250–4. Bibcode :2011Natur.469..250Z. doi :10.1038/nature09604. PMC 3058373 . PMID  21160472. 
  10. ^ Andres SN, Modesti M, Tsai CJ, Chu G, Junop MS (diciembre de 2007). "Estructura cristalina del XLF humano: un giro en la unión de extremos de ADN no homólogo". Molecular Cell . 28 (6): 1093–101. doi : 10.1016/j.molcel.2007.10.024 . PMID  18158905.
  11. ^ Deshpande RA, Wilson TE (octubre de 2007). "Modos de interacción entre las proteínas de levadura Nej1, Lif1 y Dnl4 y comparación con XLF, XRCC4 y Lig4 humanas". Reparación de ADN . 6 (10): 1507–16. doi :10.1016/j.dnarep.2007.04.014. PMC 2064958 . PMID  17567543. 
  12. ^ Yano K, Morotomi-Yano K, Wang SY, Uematsu N, Lee KJ, Asaithamby A, Weterings E, Chen DJ (enero de 2008). "Ku recluta XLF para las roturas de doble cadena del ADN". EMBO Reports . 9 (1): 91–6. doi :10.1038/sj.embor.7401137. PMC 2246615 . PMID  18064046. 
  13. ^ Tsai CJ, Chu G (junio de 2013). "Ensamblaje cooperativo de un filamento de proteína-ADN para unión de extremos no homólogos". The Journal of Biological Chemistry . 288 (25): 18110–20. doi : 10.1074/jbc.M113.464115 . PMC 3689955 . PMID  23620595. 
  14. ^ Lu H, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (abril de 2007). "Unión dependiente de la longitud de XLF humano al ADN y estimulación de la actividad de la ligasa IV de XRCC4.DNA". The Journal of Biological Chemistry . 282 (15): 11155–62. doi : 10.1074/jbc.M609904200 . PMID  17317666.
  15. ^ ab Andres SN, Vergnes A, Ristic D, Wyman C, Modesti M, Junop M (febrero de 2012). "Un complejo humano XRCC4-XLF une el ADN". Nucleic Acids Research . 40 (4): 1868–78. doi :10.1093/nar/gks022. PMC 3287209 . PMID  22287571. 
  16. ^ Wu Q, Ochi T, Matak-Vinkovic D, Robinson CV, Chirgadze DY, Blundell TL (octubre de 2011). "Parejas de unión final no homólogas en una danza helicoidal: estudios estructurales de interacciones XLF-XRCC4". Biochemical Society Transactions . 39 (5): 1387–92, suppl 2 p después de 1392. doi :10.1042/BST0391387. PMID  21936820. S2CID  8814152.
  17. ^ Ropars V, Drevet P, Legrand P, Baconnais S, Amram J, Faure G, Márquez JA, Piétrement O, Guerois R, Callebaut I, Le Cam E, Revy P, de Villartay JP, Charbonnier JB (agosto de 2011). "Caracterización estructural de los filamentos formados por el complejo humano Xrcc4-Cernunnos/XLF involucrado en la unión de extremos de ADN no homólogo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (31): 12663–8. Bibcode :2011PNAS..10812663R. doi : 10.1073/pnas.1100758108 . PMC 3150875 . PMID  21768349. 
  18. ^ Avagyan S, Churchill M, Yamamoto K, Crowe JL, Li C, Lee BJ, Zheng T, Mukherjee S, Zha S (2014). "La disfunción de las células madre hematopoyéticas subyace a la linfocitopenia progresiva en la deficiencia de XLF/Cernunnos". Blood . 124 (10): 1622–5. doi :10.1182/blood-2014-05-574863. PMC 4155271 . PMID  25075129. 
  19. ^ ab Tilgner K, Neganova I, Singhapol C, Saretzki G, Al-Aama JY, Evans J, Gorbunova V, Gennery A, Przyborski S, Stojkovic M, Armstrong L, Jeggo P, Lako M (2013). "Informe breve: un modelo de células madre pluripotentes inducidas humanas de deficiencia de cernunnos revela un papel importante para XLF en la supervivencia de los progenitores hematopoyéticos primitivos". Células madre . 31 (9): 2015–23. doi : 10.1002/stem.1456 . PMID  23818183. S2CID  3623309.

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