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Oxoguanina glicosilasa

La 8-oxoguanina glicosilasa , también conocida como OGG1 , es una enzima glicosilasa de ADN que, en los seres humanos, está codificada por el gen OGG1 . Interviene en la reparación por escisión de bases . Se encuentra en especies bacterianas , arqueales y eucariotas .

Función

OGG1 es la enzima principal responsable de la escisión de 8-oxoguanina (8-oxoG), un subproducto de base mutagénica que se produce como resultado de la exposición a especies reactivas de oxígeno (ROS). OGG1 es una glicosilasa bifuncional, ya que es capaz de escindir el enlace glucosídico de la lesión mutagénica y causar una rotura de cadena en la estructura principal del ADN. El empalme alternativo de la región C-terminal de este gen clasifica las variantes de empalme en dos grupos principales, tipo 1 y tipo 2, dependiendo del último exón de la secuencia. Las variantes de empalme alternativo de tipo 1 terminan con el exón 7 y las de tipo 2 terminan con el exón 8. Un conjunto de formas empalmadas se designan 1a, 1b, 2a a 2e. [5] Todas las variantes tienen la región N-terminal en común. Se han descrito muchas variantes de empalme alternativo para este gen, pero no se ha determinado la naturaleza de longitud completa de cada variante. En eucariotas, el extremo N-terminal de este gen contiene una señal de localización mitocondrial, esencial para la localización mitocondrial. [6] Sin embargo, OGG1-1a también tiene una señal de localización nuclear en su extremo C-terminal que suprime la localización mitocondrial y hace que OGG1-1a se localice en el núcleo. [5] La forma principal de OGG1 que se localiza en las mitocondrias es OGG1-2a. [5] Un dominio N-terminal conservado aporta residuos al bolsillo de unión de 8-oxoguanina . Este dominio está organizado en una sola copia de un pliegue similar a TBP . [7]

A pesar de la presunta importancia de esta enzima, se han generado ratones que carecen de Ogg1 y se ha descubierto que tienen una esperanza de vida normal, [8] y los ratones knock out de Ogg1 tienen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer, mientras que la alteración del gen MTH1 suprime concomitantemente el desarrollo de cáncer de pulmón en ratones Ogg1-/-. [9] Se ha demostrado que los ratones que carecen de Ogg1 son propensos a un mayor peso corporal y obesidad, así como a una resistencia a la insulina inducida por una dieta rica en grasas . [10] Existe cierta controversia sobre si la eliminación de Ogg1 realmente conduce a un aumento de los niveles de 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG): el ensayo de cromatografía líquida de alto rendimiento con detección electroquímica (HPLC-ECD) sugiere que la eliminación puede conducir a un nivel hasta 6 veces mayor de 8-oxo-dG en el ADN nuclear y un nivel 20 veces mayor en el ADN mitocondrial, mientras que el ensayo de ADN-fapy glicosilasa no indica cambios en los niveles de 8-oxo-dG. [ cita requerida ]

El aumento del estrés oxidativo inactiva temporalmente OGG1, que recluta factores de transcripción como NFkB y, por lo tanto, activa la expresión de genes inflamatorios. [11]

OGG1Deficiencia y aumento de 8-oxo-dG en ratones

Epitelio colónico de un ratón que no está experimentando tumorigénesis colónica (A) y un ratón que está experimentando tumorigénesis colónica (B). Los núcleos celulares están teñidos de azul oscuro con hematoxilina (para ácido nucleico) e inmunoteñidos de marrón para 8-oxo-dG. El nivel de 8-oxo-dG se clasificó en los núcleos de las células de las criptas colónicas en una escala de 0 a 4. Los ratones que no estaban experimentando tumorigénesis tenían 8-oxo-dG en las criptas colónicas en niveles de 0 a 2 (el panel A muestra el nivel 1), mientras que los ratones que progresaron a tumores colónicos tenían 8-oxo-dG en las criptas colónicas en niveles de 3 a 4 (el panel B muestra el nivel 4). La tumorigénesis se indujo añadiendo desoxicolato a la dieta del ratón para dar un nivel de desoxicolato en el colon del ratón similar al nivel en el colon de humanos con una dieta alta en grasas. [12] Las imágenes se hicieron a partir de fotomicrografías originales.

Los ratones sin un gen OGG1 funcional tienen un nivel aproximadamente 5 veces mayor de 8-oxo-dG en sus hígados en comparación con los ratones con OGG1 de tipo salvaje . [9] Los ratones defectuosos en OGG1 también tienen un mayor riesgo de cáncer. [9] Kunisada et al. [13] irradiaron ratones sin un gen OGG1 funcional (ratones knock-out OGG1) y ratones de tipo salvaje tres veces por semana durante 40 semanas con luz UVB a una dosis relativamente baja (no suficiente para causar enrojecimiento de la piel). Ambos tipos de ratones tenían altos niveles de 8-oxo-dG en sus células epidérmicas tres horas después de la irradiación. Después de 24 horas, más de la mitad de la cantidad inicial de 8-oxo-dG estaba ausente de las células epidérmicas de los ratones de tipo salvaje, pero el 8-oxo-dG permaneció elevado en las células epidérmicas de los ratones knock-out OGG1 . Los ratones knock-out de OGG1 irradiados desarrollaron más del doble de incidencia de tumores de piel en comparación con los ratones de tipo salvaje irradiados, y la tasa de malignidad dentro de los tumores fue mayor en los ratones knock-out de OGG1 (73%) que en los ratones de tipo salvaje (50%).

Como analizaron Valavanidis et al. [14] , los niveles elevados de 8-oxo-dG en un tejido pueden servir como biomarcador del estrés oxidativo. También observaron que los niveles elevados de 8-oxo-dG se encuentran con frecuencia durante la carcinogénesis.

En la figura que muestra ejemplos de epitelio colónico de ratón, se encontró que el epitelio colónico de un ratón con una dieta normal tenía un nivel bajo de 8-oxo-dG en sus criptas colónicas (panel A). Sin embargo, se encontró que un ratón que probablemente estaba experimentando tumorigénesis colónica (debido al desoxicolato agregado a su dieta [12] ) tenía un nivel alto de 8-oxo-dG en su epitelio colónico (panel B). El desoxicolato aumenta la producción intracelular de oxígeno reactivo, lo que resulta en un mayor estrés oxidativo, [15] > [16] y esto puede conducir a tumorigénesis y carcinogénesis.

Control epigenético

En un estudio sobre el cáncer de mama, se encontró que el nivel de metilación del promotor OGG1 estaba correlacionado negativamente con el nivel de expresión del ARN mensajero OGG1. [17] Esto significa que la hipermetilación estaba asociada con una baja expresión de OGG1 y la hipometilación estaba correlacionada con la sobreexpresión de OGG1 . Por lo tanto, la expresión de OGG1 está bajo control epigenético . Los cánceres de mama con niveles de metilación del promotor OGG1 que estaban más de dos desviaciones estándar por encima o por debajo de lo normal se asociaron cada uno con una supervivencia reducida del paciente. [17]

En los cánceres

OGG1 es la enzima principal responsable de la escisión de 8-oxo-dG. Incluso cuando la expresión de OGG1 es normal, la presencia de 8-oxo-dG es mutagénica, ya que OGG1 no es 100% eficaz. Yasui et al. [18] examinaron el destino de 8-oxo-dG cuando este derivado oxidado de desoxiguanosina se insertó en un gen específico en 800 células en cultivo. Después de la replicación de las células, 8-oxo-dG se restauró a G en el 86% de los clones, probablemente reflejando una reparación precisa de la escisión de la base de OGG1 o una síntesis de translesión sin mutación. Las transversiones de G:C a T:A ocurrieron en el 5,9% de los clones, deleciones de una sola base en el 2,1% y transversiones de G:C a C:G en el 1,2%. En conjunto, estas mutaciones fueron las más comunes, representando el 9,2% del 14% de las mutaciones generadas en el sitio de inserción del gen 8-oxo-dG. Entre las otras mutaciones en los 800 clones analizados, también se encontraron 3 deleciones más grandes, de tamaños de 6, 33 y 135 pares de bases. Por lo tanto, el gen 8-oxo-dG puede causar directamente mutaciones, algunas de las cuales pueden contribuir a la carcinogénesis .

Si se reduce la expresión de OGG1 en las células, se esperaría un aumento de la mutagénesis y, por lo tanto, un aumento de la carcinogénesis . La siguiente tabla enumera algunos cánceres asociados con una expresión reducida de OGG1 .

Actividad de OGG1 o OGG en sangre y cáncer

En un estudio prospectivo de 582 veteranos militares estadounidenses, con una edad media de 72 años, se midieron los niveles de metilación de OGG1 en las células sanguíneas y se hizo un seguimiento de ellos durante 13 años. La metilación elevada de OGG1 en una región promotora particular se asoció con un mayor riesgo de cualquier tipo de cáncer, y en particular de cáncer de próstata. [23]

La actividad enzimática que extirpa la 8-oxoguanina del ADN ( actividad OGG ) se redujo en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y en el tejido pulmonar emparejado de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas . [24] La actividad OGG también se redujo en las PBMC de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). [25]

Se espera que un efecto importante sobre el cáncer se derive de la mejora drástica de la expresión genética de ciertos genes de inmunidad, que regula OGG1. [26]

Interacciones

Se ha demostrado que la oxoguanina glicosilasa interactúa con XRCC1 [27] y PKC alfa . [28]

Patología

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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