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5α-dihidroetisterona

La 5α-dihidroetisterona ( 5α-DHET ; nombre de código de desarrollo HE-3562 ) es un metabolito activo de la progestina etisterona, utilizada anteriormente en la clínica pero ahora descontinuada, y del agente antineoplásico hormonal experimental y nunca comercializado etinilandrostanodiol (HE-3235). [1] [2] Su formación a partir de sus fármacos originales es catalizada por la 5α-reductasa en tejidos que expresan la enzima en altas cantidades, como el hígado , la piel , los folículos pilosos y la glándula prostática . [1] [2] [3] La 5α-DHET tiene una afinidad significativa por los receptores de hormonas esteroides y puede contribuir de manera importante a las actividades de sus fármacos originales. [1] [2]

Farmacología

Farmacodinamia

La afinidad de 5α-DHET por el receptor de andrógenos (AR) es relativamente alta, en el rango de 38 a 100% de la de la dihidrotestosterona (DHT). [1] [2] [4] Un estudio encontró que, de manera similar a la noretisterona y su metabolito 5α-reducido 5α-5α-dihidronoretisterona , 5α-DHET mostró mayor afinidad por el AR pero menor potencia androgénica en relación con la etisterona (K i = 16,1 nM para 5α-DHET y 101,1 nM para etisterona, una diferencia de 6 veces en afinidad). [1] La actividad androgénica disminuida de 5α-DHET a pesar de la afinidad aumentada por el AR en relación con la etisterona sugiere que tiene una eficacia comparativamente reducida como agonista del receptor, de manera análoga a los moduladores selectivos del receptor de andrógenos ( agonistas parciales de AR ) y antiandrógenos ( antagonistas de AR ). [1] 5α-DHET tiene una afinidad relativamente baja por el receptor de progesterona , solo alrededor del 12% de la del progestágeno progesterona . [2] Esto es significativamente menor que la de la etisterona, que se ha encontrado que se une al receptor con una afinidad del 35% de la de la progesterona. [5] [6] [7] Por el contrario, tiene una afinidad relativamente alta por el receptor de glucocorticoides , alrededor del 120% de la del corticosteroide dexametasona . [2] En lo que respecta a los receptores de estrógeno , 5α-DHET tiene una afinidad débil por el ERα de aproximadamente el 3,5% de la del estradiol , y no se une al ERβ (K i > 10 μM). [2]

Además de los receptores de hormonas esteroides, la 5α-DHET tiene una afinidad muy alta por la globulina transportadora de hormonas sexuales (K d = 0,18 nM), una proteína transportadora y transportadora de andrógenos y estrógenos que tiene el efecto de inactivar intermitentemente las hormonas esteroides (pero también prolongar su vida media en el cuerpo). [8] [9] [10] Su afinidad por esta proteína está entre las más altas de cualquier compuesto conocido y se ha descubierto que es aproximadamente igual a la de la DHT y la mesterolona (1α-metil-DHT). [8] [9] [10] Esta propiedad puede contribuir a la actividad androgénica del fármaco original de la 5α-DHET, la etisterona, al desplazar a los andrógenos endógenos como la testosterona y la DHT de la SHBG. [11]

Farmacocinética

Los estudios del metabolismo del etinilandrostanodiol revelaron que el 5α-DHET puede metabolizarse a través de la hidroxilación de C7β y C16α . [2]

Química

La 5α-DHET, también conocida como 5α-dihidro-17α-etiniltestosterona (17α-etinil-DHT), así como 17α-etinil-5α-androstan-17β-ol-3-ona o 5α,17α-pregn-20-yn-17β-ol-3-ona, es un esteroide androstano sintético y un derivado de la testosterona . [1] [2] Es específicamente el derivado combinado de 5α-dihidrotestosterona (DHT) y etisterona (17α-etiniltestosterona). [1] [2] El esteroide también está estrechamente relacionado con el etinilandrostanodiol (17α-etinil-5α-androstano-3α,17β-diol). [2]

Análogos

Algunos metabolitos esteroides sintéticos 5α-reducidos estrechamente relacionados incluyen 5α-dihidronandrolona , ​​5α-dihidronormetandrona , 5α-dihidronoretandrolona , ​​5α-dihidronoretisterona y 5α-dihidrolevonorgestrel , así como 19-norandrosterona y 19-noretiocolanolona .

Derivados

El antiandrógeno esteroide zanoterona (WIN-49596), que se investigó en la década de 1990 para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna pero nunca se comercializó, se derivó de 5α-DHET. [12] [13] En términos de estructura química , es 5α-DHET con una fracción que contiene un anillo de pirazol fusionada en las posiciones C2 y C3. [14]

Síntesis

Se ha publicado una síntesis parcial de 5α-DHET a partir de androstenediona . [15]

Referencias

  1. ^ abcdefgh Lemus AE, Enríquez J, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (enero de 1997). "La reducción de 5alfa de noretisterona mejora su afinidad de unión por los receptores de andrógenos pero disminuye su potencia androgénica". J. Bioquímica de esteroides. Mol. Biol . 60 (1–2): 121–9. doi :10.1016/S0960-0760(96)00172-0. PMID  9182866. S2CID  33771349.
  2. ^ abcdefghijk Ahlem C, Kennedy M, Page T, Bell D, Delorme E, Villegas S, Reading C, White S, Stickney D, Frincke J (febrero de 2012). "Farmacología, farmacocinética y metabolismo clínico y no clínico del 17α-alquinil 3α, 17β-androstanodiol". Invest New Drugs . 30 (1): 59–78. doi :10.1007/s10637-010-9517-0. PMID  20814732. S2CID  24785562.
  3. ^ Dunaway G (1 de abril de 2009). "Andrógenos y antiandrógenos". En Watts S, Faingold C, Dunaway G, Crespo L (eds.). Brody's Human Pharmacology - E-Book . Elsevier Health Sciences. págs. 468–. ISBN 978-0-323-07575-6.
  4. ^ Cunningham GR, Lobl TJ, Cockrell C, Shao TC, Tindall DJ (mayo de 1983). "Caracterización de la especificidad de unión de esteroides del receptor de andrógenos en fibroblastos de prepucio humano". Esteroides . 41 (5): 617–26. doi :10.1016/0039-128X(83)90027-2. PMID  6658893. S2CID  9932822.
  5. ^ Ojasoo T, Raynaud JP, Doé JC (enero de 1994). "Afiliaciones entre receptores de esteroides reveladas por análisis multivariado de datos de unión de esteroides". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 48 (1): 31–46. doi :10.1016/0960-0760(94)90248-8. PMID  8136304. S2CID  21336380.
  6. ^ Ojasoo T, Raynaud JP (noviembre de 1978). "Congéneres de esteroides únicos para estudios de receptores". Res. Cáncer . 38 (11 parte 2): 4186–98. PMID  359134.
  7. ^ Delettré J, Mornon JP, Lepicard G, Ojasoo T, Raynaud JP (enero de 1980). "Flexibilidad de esteroides y especificidad del receptor". J. Steroid Biochem . 13 (1): 45–59. doi :10.1016/0022-4731(80)90112-0. PMID  7382482.
  8. ^ ab Cunningham GR, Tindall DJ, Lobl TJ, Campbell JA, Means AR (septiembre de 1981). "Requerimientos estructurales de esteroides para la unión de alta afinidad a la proteína de unión a esteroides sexuales humanos (SBP)". Esteroides . 38 (3): 243–62. doi :10.1016/0039-128X(81)90061-1. PMID  7197818. S2CID  2702353.
  9. ^ ab Cherkasov A, Ban F, Santos-Filho O, Thorsteinson N, Fallahi M, Hammond GL (abril de 2008). "Un conjunto de referencia de esteroides actualizado y su aplicación en el descubrimiento de nuevos ligandos nanomolares de globulina transportadora de hormonas sexuales". J. Med. Chem . 51 (7): 2047–56. doi : 10.1021/jm7011485 . PMID  18330978.
  10. ^ ab Nikolic K, Filipic S, Agbaba D (diciembre de 2012). "Estudio de acoplamiento y QSAR multiobjetivo de la unión de esteroides a la globulina transportadora de corticosteroides y a la globulina transportadora de hormonas sexuales". Curr Comput-Aided Drug Des . 8 (4): 296–308. doi :10.2174/157340912803519642. PMID  22242800.
  11. ^ Llewellyn W (2011). Anabólicos. Molecular Nutrition Llc. págs. 641–. ISBN 978-0-9828280-1-4.
  12. ^ Mallamo JP, Juniewicz PE (8 de septiembre de 1989). "Nuevos horizontes en el tratamiento de la enfermedad prostática proliferativa". En Johns WF (ed.). Informes anuales en química medicinal . Vol. 24. Academic Press. págs. 200–. doi :10.1016/S0065-7743(08)60543-6. ISBN 978-0-08-058368-6.
  13. ^ Lednicer D, Mitscher LA (5 de noviembre de 1998). La química orgánica de la síntesis de fármacos. John Wiley & Sons. pág. 65. ISBN 978-0-471-24510-0.
  14. ^ William Andrew Publishing (22 de octubre de 2013). Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (3.ª ed.). Elsevier. pp. 3517–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  15. ^ Scaros MG, Yonan PK, Paul K, Schulz J, Park JC (2001). "Nueva preparación de 5α-dihidroetisterona a partir de androst-4-eno-3,17-diona". Chemical Industries . Vol. 82 (Catálisis de reacciones orgánicas). Dekker. págs. 307–313. ISSN  0737-8025.