La α-cobratoxina es una sustancia del veneno de ciertas cobras Naja . Es un antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) que causa parálisis al impedir la unión de la acetilcolina al nAChR.
La α-cobratoxina es una neurotoxina procedente del veneno de ciertos géneros Naja , incluida la cobra tailandesa, la cobra escupedora indochina (Naja siamensis) y la cobra china (Naja atra). Las cobras que producen la toxina viven en regiones tropicales y subtropicales de África y Asia. El veneno producido por estas serpientes es una mezcla de proteínas, carbohidratos y otras sustancias. El veneno sólo se utiliza cuando la serpiente lo necesita para sobrevivir, porque producirlo cuesta mucho esfuerzo. Si no es necesario envenenar a un sujeto, este puede morder sin excretar el veneno. Cuando la serpiente lo usa, principalmente intenta inmovilizar o matar a su presa. [ cita necesaria ]
La α-cobratoxina forma tres bucles en forma de horquilla con su cadena polipeptídica. Los dos bucles menores son el bucle I (aminoácidos 1 a 17) y el bucle III (aminoácidos 43 a 57). El bucle II (aminoácidos 18 a 42) es el principal. Siguiendo estos bucles, la α-cobratoxina tiene una cola (aminoácidos 58 a 71). Los bucles están unidos mediante cuatro enlaces disulfuro (Cys3-Cys20, Cys14-Cys41, Cys45-Cys56 y Cys57-Cys62). El bucle II contiene otro puente disulfuro en la punta inferior (Cys26-Cys30).
La estabilización del bucle principal se produce mediante la formación de láminas β. La estructura de lámina β se extiende hasta los aminoácidos 53-57 del bucle III. Aquí forma una lámina β antiparalela de triple hebra. Esta hoja β tiene una torsión general hacia la derecha6. Esta hoja β consta de ocho enlaces de hidrógeno. La punta plegada se mantiene estable mediante dos enlaces de hidrógeno de hélice α y dos de giro β.
El primer bucle se estabiliza debido a un giro β y dos enlaces de hidrógeno de lámina β. El bucle III permanece intacto debido a un giro β y a interacciones hidrofóbicas.
La cola de la estructura de la α-cobratoxina está unida al resto de la estructura mediante el puente disulfuro Cys57-Cys62. También está estabilizado por la cadena lateral fuertemente unida a hidrógeno de Asn63.
En conclusión, el conjunto se mantiene unido mediante enlaces disulfuro y los bucles se mantienen estables mediante giros β y láminas β. [1]
La α-cobratoxina puede presentarse tanto en forma monomérica como en forma dimérica unida por disulfuro. Los dímeros de α-cobratoxina pueden ser homodiméricos y heterodiméricos con la citotoxina 1, la citotoxina 2 y la citotoxina 3. Como homodímero, todavía es capaz de unirse al tipo de músculo y a los nAChR α7, pero con una afinidad menor que en su forma monomérica. Además el homodímero adquiere la capacidad de bloquear los nAChR α-3/β-2. [2]
La secuencia de la α-cobratoxina es: IRCFITPDITSKDCPNGHVCYTKTWCDAFCSIRGKRVDLGCAATCPTVKTGVDIQCCSTDNCNPFPTRKRP
El veneno tiene diferentes aminoácidos que pueden unirse reactivamente a los receptores de acetilcolina. Estos receptores pueden unirse a diferentes ligandos como acetilcolina, nicotina y cobratoxina. La lisina, K en la posición 23 se une selectivamente a Torpedo AChR (receptor de acetilcolina). Los aminoácidos que se unen a los AChR neuronales y Torpedo son triptófano en la posición 25, ácido aspártico en 27, fenilalanina en 29, arginina en 33 y 36 y fenilalanina en 65. Los aminoácidos responsables de la unión al AChR alfa-7 son cisteína en 26. y 30, alanina en 28 y lisina en las posiciones 35 y 49. [3]
La α-cobratoxina se une de forma antagónica y lentamente reversible a los nAChR de tipo muscular y neuronal. Este enlace bloqueará la capacidad del receptor para unirse a la acetilcolina y, por tanto, inhibirá el flujo de iones a través de la membrana postsináptica, lo que provocará la parálisis. [4] [5]
Los nAChR pueden obtener su conformación abierta mediante un movimiento de torsión como se ve en la figura X. Pero esta apertura solo duraría hasta 3 ms, lo cual es demasiado corto para iniciar un flujo de iones. Cuando la acetilcolina se une al receptor, permanece en la conformación abierta durante un período más largo, lo que es suficiente para provocar el flujo de iones. Cuando se forma un complejo con una proteína similar al receptor α7 (complejo AChBP) y 5 α-cobratoxinas, ya no puede girar. [4]
La cobratoxina se une al bolsillo de unión al ligando entre las subunidades α/γ o α/δ nAChR. [6] Provoca un bloqueo postsináptico en los nAChR de NMJ al impedir la unión de la acetilcolina a su receptor. Las neurotoxinas largas como la cobratoxina también bloquean los nAChR α7 neuronales, [7] pero no está claro con qué eficacia la neurotoxina larga puede llegar al sistema nervioso central (SNC).
Las indicaciones de la picadura de una cobra, en este caso la Naja atra (cobra china) son el oscurecimiento de la herida de la mordedura y el dolor e hinchazón de la zona que la rodea. La necrosis es un resultado muy grave de la mordedura de serpiente y puede seguir dañando a la víctima durante años después del ataque. [8] Por supuesto, la cobra china es sólo una de las serpientes que producen cobratoxina, pero las otras serpientes causan indicaciones similares.
La cobratoxina de la cobra tailandesa pertenece a las neurotoxinas. Una propiedad importante de las neurotoxinas es que normalmente no pueden cruzar la barrera hematoencefálica. En lugar de esto, bloquean la transmisión nerviosa en el cuerpo. La α-cobratoxina es una neurotoxina postsináptica que bloquea reversiblemente los receptores nicotínicos de acetilcolina. Por lo tanto, una mordedura de la cobra tailandesa provoca parálisis muscular. A causa de esa parálisis, pueden desarrollarse problemas respiratorios que pueden provocar la muerte. El momento en que la neurotoxina comienza a afectar el organismo puede variar desde minutos hasta algunas horas después de la picadura. Al principio, el veneno provocará debilidad como consecuencia del bloqueo de la transmisión nerviosa. Los primeros síntomas reales de la parálisis serán la ptosis palpebral (párpados caídos) y la oftalmoplejía externa , que también es un trastorno del movimiento ocular. La razón de esto es que los músculos oculares son más susceptibles, en comparación con otros músculos, a bloquear la transmisión nerviosa. Los siguientes músculos afectados son los músculos faciales y del cuello, seguidos por los músculos respiratorios y las extremidades al cabo de unas horas. Para entonces, la víctima tiene problemas para respirar y no sobrevivirá durante mucho tiempo. [9]
El veneno de Naja Kaouthia es un miembro de la familia de las toxinas de tres dedos de las serpientes en la subfamilia alfa-neurotoxina tipo II. La dosis letal (LD50) de α-cobratoxina es de 0,1 mg/kg mediante inyección intravenosa en ratones15. La toxina se presenta como un monómero, pero puede formar un homodímero o heterodímeros con las citotoxinas 1, 2 y 3 mediante enlaces disulfuro. La forma monomérica puede unirse con alta afinidad a los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa-7 (nAChR) musculares, torpedos y neuronales. Como se mencionó anteriormente, al unirse al nAChR evita la unión de la acetilcolina al receptor, lo que causa parálisis. [9]
En los últimos años se han producido algunos avances para crear una antitoxina o una vacuna contra las mordeduras de serpientes tóxicas.
En 2005 se desarrolló una vacuna genética para la cobratoxina que codifica una variante de cobratoxina no tóxica. Para desarrollar este componente no tóxico, se realizaron algunas modificaciones en el ADNc de la cobratoxina. Se sustituyeron dos residuos, críticos para la unión a los receptores nicotínicos de acetilcolina (Asp27 por Arg y Arg33 por Gly). Esta proteína creada tiene la misma estructura tridimensional que la toxina original, pero también conduce a una inmunidad protectora. Esta vacuna sintetizada podría proteger a la víctima contra un peligroso veneno de serpiente. Debido a estos resultados prometedores, se debe considerar la creación de un programa de salud global que pueda salvar a las personas que corren el riesgo de sufrir una mordedura de serpiente. [10]
Se ha descubierto que los rediocidas A y G son una posible antitoxina para la α-cobratoxina. Estos rediocidas se unen al mismo receptor nicotínico de acetilcolina que el veneno de serpiente. Debido a que varios de los sitios de unión están ocupados con rediocidas, la α-cobratoxina ya no puede unirse al receptor. Una investigación demostró que los rediocidas pueden prolongar el tiempo de supervivencia de ratones infectados con cobratoxina. Cuando el rediocida se inyecta (0,5 mg/kg) inmediatamente después de la toxificación, el tiempo de supervivencia no se prolonga. Cuando se inyecta treinta minutos antes de la intoxicación, se prolongará el tiempo de supervivencia. Los rediocidas pueden unirse al receptor nicotínico de acetilcolina. Cuando la cobratoxina ya se ha unido, esta unión es mucho más fuerte y los rediocidas no pueden competir con ella. [11]
Aunque la cobratoxina es un veneno relativamente tóxico y peligroso, también tiene un lado beneficioso. Es un veneno natural y biológico y sus componentes ciertamente tienen un potencial valor terapéutico de utilidad para la biomedicina. [12]
En 2011, una investigación demostró que la cobratoxina podía inhibir la nocicepción, la sensación de dolor. Durante esta investigación se indujo dolor inflamatorio en ratas utilizando formalina. Los resultados mostraron que la cobratoxina exhibió un efecto analgésico dependiente de la dosis sobre este dolor inducido por formalina. Al parecer, cuando se activan los receptores nAChr del sistema nervioso central se provocan efectos antinociceptivos. [13]
La esclerosis múltiple, abreviadamente EM, es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC). El sistema inmunológico ataca al SNC, lo que provoca desmielinización. La mielina forma una capa, la vaina de mielina, alrededor de los axones y las neuronas. Cuando esta vaina se daña, el transporte de potenciales de acción ya no funcionará de manera efectiva. La causa de esta enfermedad aún se desconoce, pero existe la posibilidad de que la enfermedad sea inducida o empeorada por una infección viral. Parece ser que los venenos de cobra, como la cobratoxina, tienen una "actividad antiviral, inmunomoduladora y neuromoduladora". Estas propiedades lo convierten en un candidato adecuado para un estudio en sujetos con EM y contribuyen al proceso de la enfermedad. [ cita necesaria ]
En 2009, resultados prometedores demostraron que el receptor de acetilcolina desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer de pulmón. La nicotina estimula el crecimiento de tumores en nuestros pulmones. [14] Al unirse a este receptor, activa algunas vías que bloquearán la apoptosis. Como consecuencia, se produce una proliferación celular desregulada. Esta proliferación celular provocada por la nicotina podría bloquearse mediante el uso de cobratoxina. La cobratoxina bloquea el receptor de acetilcolina debido a su alta afinidad. [15] Desafortunadamente, en 2011 esta teoría fue refutada y el artículo original fue retractado por falsificación de los resultados. [16] Los ratones tratados con cobratoxina no mostraron ninguna reducción significativa en el crecimiento del tumor. La conclusión de estos resultados, a diferencia de resultados anteriores, fue que los inhibidores del receptor de acetilcolina no suprimieron el crecimiento de los tumores pulmonares ni prolongaron la vida de los ratones. [17]
Medios relacionados con la cobratoxina en Wikimedia Commons