Control de reacciones termodinámicas versus cinéticas

Diagrama de perfil de energía para la reacción del producto cinético versus termodinámico.

El control termodinámico de la reacción o el control cinético de la reacción en una reacción química pueden decidir la composición de una mezcla de productos de reacción cuando las vías de competencia conducen a diferentes productos y las condiciones de reacción influyen en la selectividad o estereoselectividad . La distinción es relevante cuando el producto A se forma más rápido que el producto B porque la energía de activación para el producto A es menor que la del producto B , pero el producto B es más estable. En tal caso, A es el producto cinético y se favorece bajo control cinético y B es el producto termodinámico y se favorece bajo control termodinámico. ^{[1] [2] [3]}

Las condiciones de la reacción, como la temperatura, la presión o el disolvente, afectan a qué vía de reacción puede favorecerse: la controlada cinéticamente o la controlada termodinámicamente. Nótese que esto solo es cierto si la energía de activación de las dos vías difiere, y una de ellas tiene una E _a ( energía de activación ) menor que la otra.

La prevalencia del control termodinámico o cinético determina la composición final del producto cuando estas vías de reacción en competencia conducen a productos diferentes. Las condiciones de reacción mencionadas anteriormente influyen en la selectividad de la reacción, es decir, qué vía se toma.

La síntesis asimétrica es un campo en el que la distinción entre control cinético y termodinámico es especialmente importante. Debido a que los pares de enantiómeros tienen, a todos los efectos, la misma energía libre de Gibbs, el control termodinámico producirá necesariamente una mezcla racémica . Por lo tanto, cualquier reacción catalítica que proporcione un producto con un exceso enantiomérico distinto de cero está bajo control cinético al menos parcial. (En muchas transformaciones asimétricas estequiométricas , los productos enantioméricos se forman en realidad como un complejo con la fuente de quiralidad antes de la etapa de procesamiento de la reacción, lo que técnicamente hace que la reacción sea diastereoselectiva. Aunque estas reacciones todavía suelen estar controladas cinéticamente, el control termodinámico es al menos posible, en principio).

Alcance

En las reacciones de Diels-Alder

La reacción de Diels-Alder del ciclopentadieno con furano puede producir dos productos isoméricos . A temperatura ambiente , prevalece el control cinético de la reacción y el isómero endo 2 , menos estable , es el principal producto de reacción. A 81 °C y después de largos tiempos de reacción, el equilibrio químico puede afirmarse y se forma el isómero exo 1, termodinámicamente más estable. ^[4] El producto exo es más estable en virtud de un menor grado de congestión estérica , mientras que el producto endo se ve favorecido por la superposición orbital en el estado de transición .

Control termodinámico versus cinético de la reacción entre ciclopanetdieno y furano

En 2018 se descubrió y describió un ejemplo excepcional y muy raro del control completo de la reacción cinética y termodinámica en el proceso de la reacción en tándem inter/intramolecular de Diels-Alder de dienos de bis-furilo 3 con hexafluoro-2-butino o dimetil acetilendicarboxilato (DMAD) ^{. [5] [6]} A baja temperatura, las reacciones ocurren de forma quimioselectiva, lo que conduce exclusivamente a aductos de cicloadición de pinza-[4+2] ( 5 ). La formación exclusiva de aductos dominó ( 6 ) se observa a temperaturas elevadas.

Control cinético y termodinámico de la reacción en tándem Diels-Alder.

Se realizaron cálculos teóricos de DFT de la reacción entre hexafluoro-2-butino y dienos 3a - c . La reacción que comienza con la cicloadición [4+2] de CF ₃ C≡CCF ₃ en una de las fracciones de furano ocurre de manera concertada a través de TS1 y representa el paso limitante de la velocidad de todo el proceso con la barrera de activación Δ G ^‡ ≈ 23,1–26,8 kcal/mol.

Perfil de energía libre de Gibbs para la reacción entre los bis -dienos 3a-c y el hexafluoro-2-butino. Las energías relativas se muestran en kcal/mol para X = CH ₂ (texto simple), S ( cursiva ) y NC(O)CF ₃ ( negrita ).

Además, la reacción podría proceder a través de dos canales en competencia, es decir , o bien conduciendo a los productos de tipo pinza 5 a través de TS2k o dando como resultado la formación del producto dominó 6 a través de TS2t . Los cálculos mostraron que el primer canal es más favorable cinéticamente (Δ G ^‡ ≈ 5,7–5,9 kcal/mol). Mientras tanto, los productos dominó 6 son más estables termodinámicamente que 5 (Δ G ^‡ ≈ 4,2-4,7 kcal/mol) y este hecho puede causar la isomerización de 5 en 6 a temperatura elevada. De hecho, las barreras de activación calculadas para la isomerización de 5 → 6 a través de la reacción retro-Diels–Alder de 5 seguida de la [4+2]-cicloadición intramolecular en el intermedio de cadena 4 para dar 6 son 34,0–34,4 kcal/mol.

En la química del enolato

En la protonación de un ion enolato , el producto cinético es el enol y el producto termodinámico es una cetona o un aldehído . Los compuestos carbonílicos y sus enoles se intercambian rápidamente mediante transferencias de protones catalizadas por ácidos o bases , incluso en cantidades traza, en este caso mediadas por el enolato o la fuente de protones.

En la desprotonación de una cetona asimétrica , el producto cinético es el enolato resultante de la eliminación del α-H más accesible, mientras que el producto termodinámico tiene la fracción enolato más altamente sustituida. ^{[7] [8] [9] [10]} El uso de bajas temperaturas y bases estéricamente exigentes aumenta la selectividad cinética. Aquí, la diferencia en p K _b entre la base y el enolato es tan grande que la reacción es esencialmente irreversible, por lo que el equilibrio que conduce al producto termodinámico es probablemente un intercambio de protones que ocurre durante la adición entre el enolato cinético y la cetona aún sin reaccionar. Una adición inversa (agregar cetona a la base) con mezcla rápida minimizaría esto. La posición del equilibrio dependerá del contracatión y el solvente.

La desprotonación cinética y termodinámica de 2- metilciclohexanona .

Si se utiliza una base mucho más débil, la desprotonación será incompleta y habrá un equilibrio entre los reactivos y los productos. Se obtiene el control termodinámico, pero la reacción permanece incompleta a menos que se atrape el enolato producto, como en el ejemplo siguiente. Dado que las transferencias de H son muy rápidas y la reacción de atrapamiento es más lenta, la proporción de productos atrapados refleja en gran medida el equilibrio de desprotonación.

La desprotonación termodinámica de 2-metilciclohexanona, con atrapamiento del enolato.

En adiciones electrofílicas

La reacción de adición electrofílica de bromuro de hidrógeno a 1,3-butadieno por encima de la temperatura ambiente conduce predominantemente al aducto 1,4 termodinámicamente más estable, 1-bromo-2-buteno, pero la disminución de la temperatura de reacción por debajo de la temperatura ambiente favorece el aducto cinético 1,2, 3-bromo-1-buteno. ^[3]

Adición de HBr al butadieno en éter. Datos de Elsheimer (2000).

La razón de las diferentes selectividades es la siguiente: ambos productos resultan de la protonación de Markovnikov en la posición 1, lo que da como resultado un catión alílico estabilizado por resonancia . El aducto 1,4 coloca el átomo de Br más grande en un sitio menos congestionado e incluye una fracción de alqueno más altamente sustituida, mientras que el aducto 1,2 es el resultado del ataque del nucleófilo (Br ⁻ ) en el carbono del catión alílico que tiene la mayor carga positiva (el carbono más altamente sustituido es el lugar más probable para la carga positiva).

mecanismo de hidrobromación de butadieno

Características

• En principio, cada reacción se encuentra en el continuo entre el control cinético puro y el control termodinámico puro. Estos términos se refieren a una escala de temperatura y tiempo dada. Un proceso se aproxima al control cinético puro a baja temperatura y un tiempo de reacción corto. Para una escala de tiempo suficientemente larga, cada reacción se aproxima al control termodinámico puro, al menos en principio. ^{[11] [12]} Esta escala de tiempo se acorta a medida que aumenta la temperatura.
• En toda reacción, el primer producto que se forma es el que se forma con mayor facilidad, por lo que toda reacción comienza a priori bajo control cinético. ^[13]
• Una condición necesaria para el control termodinámico es la reversibilidad o un mecanismo que permita el equilibrio entre productos. Se considera que las reacciones tienen lugar bajo control termodinámico cuando la reacción inversa es lo suficientemente rápida como para que el equilibrio se establezca dentro del tiempo de reacción asignado. De esta manera, siempre se favorece al producto termodinámicamente más estable.
• Bajo el control de la reacción cinética, una o ambas reacciones directas que conducen a los posibles productos son significativamente más rápidas que el equilibrio entre los productos. Después del tiempo de reacción t , la relación de productos es la relación de las constantes de velocidad k y, por lo tanto, una función de la diferencia en las energías de activación E _a o Δ G ^‡ :

${\displaystyle \ln \left({\frac {[A]_{t}}{[B]_{t}}}\right)=\ln \left({\frac {k_{A}}{k_{B}}}\right)=-{\frac {\Delta E_{a}}{RT}}}$     (ecuación 1)

A menos que se evite el equilibrio (por ejemplo, mediante la eliminación del producto de la mezcla de reacción tan pronto como se forma), el control cinético "puro" es estrictamente hablando imposible, porque se producirá cierta cantidad de equilibrio antes de que los reactivos se consuman por completo. En la práctica, muchos sistemas se aproximan bien a operar bajo control cinético, debido a un equilibrio insignificantemente lento. Por ejemplo, muchos sistemas catalíticos enantioselectivos proporcionan un producto casi enantiopuro (> 99% ee), aunque los productos enantioméricos tienen la misma energía libre de Gibbs y son igualmente favorecidos termodinámicamente.

• Bajo un control de reacción termodinámico puro, cuando se ha alcanzado el equilibrio, la distribución del producto será una función de las estabilidades G °. Después de una cantidad infinita de tiempo de reacción, la relación de las concentraciones del producto será igual a la constante de equilibrio K _eq y, por lo tanto, será una función de la diferencia en las energías libres de Gibbs .

${\displaystyle \ln \left({\frac {[A]_{\infty }}{[B]_{\infty }}}\right)=\ln \ K_{eq}=-{\frac {\Delta G^{\circ }}{RT}}}$     (ecuación 2)

En principio, el control termodinámico "puro" también es imposible, ya que el equilibrio sólo se alcanza después de un tiempo de reacción infinito. En la práctica, si A y B se interconvierten con constantes de velocidad generales k _f y k _r , entonces, para la mayoría de los propósitos prácticos, el cambio en la composición se vuelve insignificante después de t ~ 3,5/( k _f + k _r ), o aproximadamente cinco vidas medias, y la relación de productos del sistema puede considerarse como el resultado del control termodinámico.

• En general, los tiempos de reacción cortos favorecen el control cinético, mientras que los tiempos de reacción más largos favorecen el control de la reacción termodinámica. Las temperaturas bajas mejorarán la selectividad en ambos conjuntos de condiciones, ya que T está en el denominador en ambos casos. La temperatura ideal para optimizar el rendimiento del producto de formación más rápida será la temperatura más baja que garantizará la finalización de la reacción en un tiempo razonable. ^[14] La temperatura ideal para una reacción bajo control termodinámico es la temperatura más baja a la que se alcanzará el equilibrio en un tiempo razonable. ^[15] Si es necesario, la selectividad se puede aumentar enfriando lentamente la mezcla de reacción para desplazar el equilibrio aún más hacia el producto más estable. Cuando la diferencia en la estabilidad del producto es muy grande, el producto controlado termodinámicamente puede dominar incluso en condiciones de reacción relativamente vigorosas.
• Si una reacción está bajo control termodinámico a una temperatura dada, también estará bajo control termodinámico a una temperatura más alta durante el mismo tiempo de reacción.
• De la misma manera, si una reacción está bajo control cinético a una temperatura dada, también estará bajo control cinético a cualquier temperatura inferior durante el mismo tiempo de reacción.
• Si se supone que una nueva reacción estará a priori bajo control cinético, se puede detectar la presencia de un mecanismo de equilibrio (y por lo tanto la posibilidad de control termodinámico) si la distribución del producto:
  • cambia con el tiempo,
  • muestra que un producto es dominante a una temperatura mientras que otro domina a una temperatura diferente (inversión de dominancia), o
  • cambia con la temperatura pero no es consistente con la ecuación 1, es decir, un cambio en la temperatura (sin cambiar el tiempo de reacción) provoca un cambio en la relación del producto que es mayor o menor de lo que se esperaría del cambio de temperatura solo, asumiendo que es en gran medida invariable con la temperatura en un rango de temperatura modesto. ^[16] ${\displaystyle {[A]_{t}}/{[B]_{t}}}$ ${\displaystyle \Delta E_{a}}$
• De la misma manera, se puede detectar la posibilidad de control cinético si un cambio de temperatura provoca un cambio en la relación del producto que es inconsistente con la ecuación 2, asumiendo que es en gran medida invariante con la temperatura en un rango de temperatura modesto. ^[17] ${\displaystyle \Delta G^{\circ }}$

Historia

Los primeros en informar sobre la relación entre el control cinético y termodinámico fueron RB Woodward y Harold Baer en 1944. ^[18] Estaban reinvestigando una reacción entre el anhídrido maleico y un fulveno reportada por primera vez en 1929 por Otto Diels y Kurt Alder . ^[19] Observaron que mientras que el isómero endo se forma más rápidamente, los tiempos de reacción más largos, así como las temperaturas relativamente elevadas, dan como resultado relaciones exo / endo más altas que debían considerarse a la luz de la notable estabilidad del compuesto exo por un lado y la disociación muy fácil del isómero endo por el otro.

CK Ingold con ED Hughes y G. Catchpole describieron de forma independiente un modelo de control de reacción termodinámico y cinético en 1948. ^[20] Estaban reinvestigando un cierto reordenamiento alílico informado en 1930 por Jakob Meisenheimer . ^[21] Se descubrió que la solvólisis del cloruro de gamma-fenilalilo con AcOK en ácido acético daba una mezcla de acetato gamma y alfa, y que este último se convertía en el primero por equilibrio. Esto se interpretó como un caso en el campo de la anionotropía del fenómeno, familiar en prototropía, de la distinción entre control cinético y termodinámico en la recombinación iónica .

Referencias

1. Química orgánica, 3.ª ed., MA Fox y JK Whitesell, Jones y Bartlett, 2004 ISBN  0-7637-2197-2
2. Una guía sobre el mecanismo en la química orgánica, sexta edición, Peter Sykes, Pearson Prentice Hall, 1986. ISBN 0-582-44695-3 
3. Introducción a la química orgánica I, Seth Robert Elsheimer, Blackwell Publishing, 2000 ISBN 0-632-04417-9 
4. Química orgánica avanzada, parte A: Estructura y mecanismos, 5.ª ed., Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, 2007 ISBN 978-0-387-44899-2 
5. Kseniya K. Borisova, Elizaveta A. Kvyatkovskaya, Eugeniya V. Nikitina, Rinat R. Aysin, Roman A. Novikov y Fedor I. Zubkov. “Un ejemplo clásico de control cinético y termodinámico total. La reacción de Diels-Alder entre DMAD y dienos de bisfurilo”. J. Org. Chem., 2018, 83 (8), págs. 4840-4850. doi:10.1021/acs.joc.8b00336 https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.joc.8b00336
6. Kseniya K. Borisova, Eugeniya V. Nikitina, Roman A. Novikov, Victor N. Khrustalev, Pavel V. Dorovatovskii, Yan V. Zubavichus, Maxim L. Kuznetsov, Vladimir P. Zaytsev, Alexey V. Varlamov y Fedor I. Zubkov . "Reacciones de Diels-Alder entre hexafluoro-2-butino y bis-furil dienos: control cinético versus termodinámico". Química. Commun., 2018, 54, pp 2850-2853. doi:10.1039/c7cc09466c http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/cc/c7cc09466c#!divAbstract
7. Producto termodinámico vs producto cinético
8. Jean d'Angelo, Informe Tetrahedron número 25: Enolatos de cetona: preparación regioespecífica y usos sintéticos , Tetrahedron, Volumen 32, Número 24, 1976, Páginas 2979-2990, ISSN  0040-4020, doi :10.1016/0040-4020(76)80156-1
9. La química de los carbaniones. IX. Los enolatos de potasio y litio derivados de cetonas cíclicas Herbert O. House, Barry M. Trost J. Org. Chem., 1965, 30 (5), pp 1341–1348 doi :10.1021/jo01016a001
10. Química de los carbaniones. XV. Estereoquímica de la alquilación de 4-terc-butilciclohexanona Herbert O. House, Ben A. Tefertiller, Hugh D. Olmstead J. Org. Chem., 1968, 33 (3), pp 935–942 doi :10.1021/jo01267a002
11. Khopade, Tushar; Mete, Trimbak; Arora, Jyotsna; Bhat, Ramakrishna (2018). "Un efecto adverso de una mayor carga de catalizador y un tiempo de reacción más prolongado sobre la enantioselectividad en una reacción organocatalítica multicomponente". Química: una revista europea . 24 (23): 6036–6040. doi :10.1002/chem.201800278. PMID  29465758.
12. Rulli, Giuseppe; Duangdee, Nongnaphat; Baer, ​​Katrin; Hummel, Werner; Berkessel, Albrecht; Gröger, Harald (2011). "Dirección de la organocatálisis controlada cinéticamente versus termodinámicamente y su aplicación en la síntesis quimioenzimática". Angewandte Chemie International Edition . 50 (34): 7944–7947. doi : 10.1002/anie.201008042 . PMID:  21744441. S2CID  : 42971817.
13. Sólo si un equilibrio posterior es igual o más rápido esto no es cierto.
14. A menos que uno se contente con una reacción incompleta, en cuyo caso puede ser necesaria una separación del producto del material de partida que no reaccionó.
15. En el peor de los casos, K _eq se acercará a 1 a medida que T aumenta y la proporción del producto más estable tenderá hacia el 50% de la mezcla de reacción.
16. será independiente de la temperatura o casi independiente si es pequeño, lo que sería el caso si los pasos que determinan la velocidad que conducen a cada producto fueran de la misma molecularidad , por ejemplo, si ambos involucraran colisiones con el mismo reactivo. ${\displaystyle \Delta E_{a}}$ ${\displaystyle \Delta S^{\ddagger }}$
17. será independiente de la temperatura o casi independiente si es pequeño, lo que sería el caso si las transformaciones generales de cada producto fueran de la misma molecularidad , por ejemplo, si ambas fueran fragmentaciones de una molécula para producir un par de moléculas o si ambas fueran condensaciones de dos moléculas para dar una sola molécula. ${\displaystyle \Delta G^{\circ }}$ ${\displaystyle \Delta S^{\circ }}$
18. Estudios sobre reacciones de adición de dienos. II.1 La reacción de 6,6-pentametilenofulveno con anhídrido maleico RB Woodward, Harold Baer J. Am. Chem. Soc., 1944, 66 (4), pp 645–649 doi :10.1021/ja01232a042
19. Diels, O. y Alder, K. (1929), Synthesen in der hydroaromatischen Reihe, IV. Mitteilung: Über die Anlagerung von Maleinsäure-anhydrid an arylierte Diene, Triene und Fulvene (Mitbearbeitet von Paul Pries). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (Series A y B), 62: 2081–2087. doi :10.1002/cber.19290620829
20. Reordenamiento y sustitución en sistemas anionotrópicos. Parte III. Mecanismo y equilibrio del cambio anionotrópico AG Catchpole, ED Hughes y CK Ingold J. Chem. Soc., 1948, 8-17 doi :10.1039/JR9480000008
21. Meisenheimer, J. y Link, J. (1930), Über die Verschiebung in der Allyl-Gruppe. 3. Mitteilung über Sustitución y Suma . Justus Liebigs Annalen der Chemie, 479: 211–277. doi :10.1002/jlac.19304790114