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k-mer

La secuencia ATGG tiene dos 3-meros: ATG y TGG.

En bioinformática , los k -meros son subcadenas de longitud contenidas dentro de una secuencia biológica. Utilizados principalmente en el contexto de la genómica computacional y el análisis de secuencias , en el que los k -meros están compuestos de nucleótidos ( es decir , A, T, G y C), los k -meros se aprovechan para ensamblar secuencias de ADN , [1] mejorar la expresión génica heteróloga , [2] [3] identificar especies en muestras metagenómicas , [4] y crear vacunas atenuadas . [5] Por lo general, el término k -mero se refiere a todas las subsecuencias de una secuencia de longitud , de modo que la secuencia AGAT tendría cuatro monómeros (A, G, A y T), tres 2-meros (AG, GA, AT), dos 3-meros (AGA y GAT) y un 4-mero (AGAT). De manera más general, una secuencia de longitud tendrá k -meros y un total de k -meros posibles , donde es el número de monómeros posibles (por ejemplo, cuatro en el caso del ADN ).

Introducción

Los k -meros son simplemente subsecuencias de longitud. Por ejemplo, todos los k -meros posibles de una secuencia de ADN se muestran a continuación:

Un ejemplo de espectro de 8 meros para E. coli que compara la frecuencia de 8 meros ( es decir , multiplicidades) con su número de ocurrencias.

Un método para visualizar k -meros, el espectro k -mero , muestra la multiplicidad de cada k -mero en una secuencia versus el número de k -meros con esa multiplicidad. [6] El número de modos en un espectro k -mero para el genoma de una especie varía, y la mayoría de las especies tienen una distribución unimodal. [7] Sin embargo, todos los mamíferos tienen una distribución multimodal. El número de modos dentro de un espectro k -mero también puede variar entre regiones de los genomas: los humanos tienen espectros k -meros unimodales en 5' UTR y exones , pero espectros multimodales en 3' UTR e intrones .

Fuerzas que afectan al ADNa-frecuencia mer

La frecuencia de uso de k -meros se ve afectada por numerosas fuerzas que actúan en múltiples niveles y que a menudo están en conflicto. Es importante señalar que los k -meros para valores más altos de k también se ven afectados por las fuerzas que afectan a los valores más bajos de k . Por ejemplo, si el 1-mero A no aparece en una secuencia, tampoco aparecerá ninguno de los 2-meros que contienen A (AA, AT, AG y AC), lo que vincula los efectos de las diferentes fuerzas.

a= 1

Cuando k = 1, hay cuatro k -meros de ADN, es decir , A, T, G y C. A nivel molecular, hay tres enlaces de hidrógeno entre G y C, mientras que solo hay dos entre A y T. Los enlaces GC, como resultado del enlace de hidrógeno adicional (y las interacciones de apilamiento más fuertes), son más estables térmicamente que los enlaces AT. [8] Los mamíferos y las aves tienen una mayor proporción de Gs y Cs a As y Ts ( contenido de GC ), lo que llevó a la hipótesis de que la estabilidad térmica era un factor impulsor de la variación del contenido de GC. [9] Sin embargo, aunque prometedora, esta hipótesis no se sostuvo bajo escrutinio: el análisis entre una variedad de procariotas no mostró evidencia de que el contenido de GC se correlacionara con la temperatura como predeciría la hipótesis de adaptación térmica. [10] De hecho, si la selección natural fuera la fuerza impulsora detrás de la variación del contenido de GC, eso requeriría que los cambios de un solo nucleótido , que a menudo son silenciosos , alteraran la aptitud de un organismo. [11]

Más bien, la evidencia actual sugiere que la conversión génica sesgada por GC (gBGC) es un factor impulsor detrás de la variación en el contenido de GC. [11] gBGC es un proceso que ocurre durante la recombinación que reemplaza As y Ts con Gs y Cs. [12] Este proceso, aunque distinto de la selección natural, puede ejercer presión selectiva sobre el ADN sesgado hacia los reemplazos de GC que se fijan en el genoma. Por lo tanto, gBGC puede verse como un "impostor" de la selección natural. Como sería de esperar, el contenido de GC es mayor en los sitios que experimentan una mayor recombinación. [13] Además, los organismos con mayores tasas de recombinación exhiben un mayor contenido de GC, de acuerdo con los efectos predichos de la hipótesis gBGC. [14] Curiosamente, gBGC no parece estar limitado a los eucariotas . [15] Los organismos asexuales como las bacterias y las arqueas también experimentan recombinación por medio de la conversión génica, un proceso de reemplazo de secuencia homóloga que resulta en múltiples secuencias idénticas en todo el genoma. [16] El hecho de que la recombinación sea capaz de aumentar el contenido de GC en todos los dominios de la vida sugiere que el gBGC se conserva universalmente. Queda por determinar si el gBGC es un subproducto (en su mayoría) neutral de la maquinaria molecular de la vida o si se encuentra en sí mismo sujeto a selección. Actualmente se desconoce el mecanismo exacto y la ventaja o desventaja evolutiva del gBGC. [17]

a= 2

A pesar de la comparativamente grande cantidad de literatura que discute los sesgos del contenido de GC, relativamente poco se ha escrito sobre los sesgos de dinucleótidos. Lo que se sabe es que estos sesgos de dinucleótidos son relativamente constantes a lo largo del genoma, a diferencia del contenido de GC, que, como se vio anteriormente, puede variar considerablemente. [18] Esta es una idea importante que no debe pasarse por alto. Si el sesgo de dinucleótidos estuviera sujeto a presiones resultantes de la traducción , entonces habría diferentes patrones de sesgo de dinucleótidos en regiones codificantes y no codificantes impulsados ​​por la eficiencia traduccional reducida de algunos dinucleótidos. [19] Como no es así, se puede inferir que las fuerzas que modulan el sesgo de dinucleótidos son independientes de la traducción. Otra evidencia contra las presiones traduccionales que afectan al sesgo de dinucleótidos es el hecho de que los sesgos de dinucleótidos de los virus, que dependen en gran medida de la eficiencia traduccional, están determinados por su familia viral más que por sus huéspedes, cuya maquinaria traduccional los virus secuestran. [20]

En contraposición al creciente contenido de GC del gBGC se encuentra la supresión de CG , que reduce la frecuencia de 2-meros de CG debido a la desaminación de dinucleótidos de CG metilados , lo que resulta en sustituciones de CG con TG, reduciendo así el contenido de GC. [21] Esta interacción resalta la interrelación entre las fuerzas que afectan a los k -meros para valores variables de k.

Un dato interesante sobre el sesgo de dinucleótidos es que puede servir como una medida de "distancia" entre genomas filogenéticamente similares. Los genomas de pares de organismos que están estrechamente relacionados comparten sesgos de dinucleótidos más similares que entre pares de organismos más distantes entre sí. [18]

a= 3

Existen veinte aminoácidos naturales que se utilizan para construir las proteínas que codifica el ADN. Sin embargo, solo hay cuatro nucleótidos. Por lo tanto, no puede haber una correspondencia uno a uno entre nucleótidos y aminoácidos. De manera similar, hay 16 2-meros, lo que tampoco es suficiente para representar de manera inequívoca cada aminoácido. Sin embargo, hay 64 3-meros distintos en el ADN, lo que es suficiente para representar de manera única cada aminoácido. Estos 3-meros no superpuestos se denominan codones . Si bien cada codón solo se asigna a un aminoácido, cada aminoácido puede representarse mediante múltiples codones . Por lo tanto, la misma secuencia de aminoácidos puede tener múltiples representaciones de ADN. Curiosamente, cada codón de un aminoácido no se utiliza en proporciones iguales. [22] Esto se llama sesgo de uso de codones (CUB). Cuando k = 3, se debe hacer una distinción entre la frecuencia real de 3-meros y CUB. Por ejemplo, la secuencia ATGGCA tiene cuatro palabras de 3 meros (ATG, TGG, GGC y GCA) y solo contiene dos codones (ATG y GCA). Sin embargo, CUB es un factor determinante del sesgo en el uso de los 3 meros (y representa hasta ⅓ de este, ya que ⅓ de los k -meros en una región codificante son codones) y será el foco principal de esta sección.

La causa exacta de la variación entre las frecuencias de varios codones no se entiende completamente. Se sabe que la preferencia de codones está correlacionada con las abundancias de ARNt, siendo los codones que coinciden con ARNt más abundantes correspondientemente más frecuentes [22] y que las proteínas más expresadas exhiben mayor CUB. [23] Esto sugiere que la selección para la eficiencia o precisión de la traducción es la fuerza impulsora detrás de la variación de CUB.

a= 4

De manera similar al efecto observado en el sesgo de dinucleótidos, los sesgos de tetranucleótidos de organismos filogenéticamente similares son más similares que entre organismos menos estrechamente relacionados. [4] La causa exacta de la variación en el sesgo de tetranucleótidos no se entiende bien, pero se ha planteado la hipótesis de que es el resultado del mantenimiento de la estabilidad genética a nivel molecular. [24]

Aplicaciones

La frecuencia de un conjunto de k -meros en el genoma de una especie, en una región genómica o en una clase de secuencias se puede utilizar como una "firma" de la secuencia subyacente. Comparar estas frecuencias es computacionalmente más fácil que la alineación de secuencias y es un método importante en el análisis de secuencias sin alineación . También se puede utilizar como un análisis de primera etapa antes de una alineación.

Ensamblaje de secuencias

Esta figura muestra el proceso de división de las lecturas en k -meros más pequeños (4-meros en este caso) para poder utilizarlos en un gráfico de De Bruijn. (A) Muestra el segmento inicial de ADN que se está secuenciando. (B) Muestra las lecturas que se obtuvieron como resultado de la secuenciación y también muestra cómo se alinean. Sin embargo, el problema con esta alineación es que se superponen en k-2, no en k-1 (que es lo que se necesita en los gráficos de De Bruijn). (C) Muestra las lecturas que se dividen en 4-meros más pequeños. (D) Descarta los 4-meros repetidos y luego muestra su alineación. Tenga en cuenta que estos k -meros se superponen en k-1 y luego se pueden utilizar en un gráfico de De Bruijn.

En el ensamblaje de secuencias, los k -meros se utilizan durante la construcción de los grafos de De Bruijn . [25] [26] Para crear un grafo de De Bruijn, los k -meros almacenados en cada borde con longitud deben superponerse a otra cadena en otro borde por para crear un vértice . Las lecturas generadas a partir de la secuenciación de próxima generación normalmente tendrán diferentes longitudes de lectura generadas. Por ejemplo, las lecturas de la tecnología de secuenciación de Illumina capturan lecturas de 100-meros. Sin embargo, el problema con la secuenciación es que solo se generan realmente pequeñas fracciones de todos los posibles 100-meros que están presentes en el genoma. Esto se debe a errores de lectura, pero más importante aún, solo simples agujeros de cobertura que ocurren durante la secuenciación. El problema es que estas pequeñas fracciones de los posibles k -meros violan el supuesto clave de los grafos de De Bruijn de que todas las lecturas de k -meros deben superponerse a su k -mero adyacente en el genoma por (lo que no puede ocurrir cuando no están presentes todos los k -meros posibles).

La solución a este problema es dividir estas lecturas de tamaño k -mero en k -meros más pequeños, de modo que los k -meros más pequeños resultantes representen todos los k -meros posibles de ese tamaño más pequeño que están presentes en el genoma. [27] Además, dividir los k -meros en tamaños más pequeños también ayuda a aliviar el problema de las diferentes longitudes de lectura iniciales. En este ejemplo, las cinco lecturas no representan todos los 7-meros posibles del genoma y, como tal, no se puede crear un gráfico de De Bruijn. Pero, cuando se dividen en 4-meros, las subsecuencias resultantes son suficientes para reconstruir el genoma utilizando un gráfico de De Bruijn.

Además de usarse directamente para el ensamblaje de secuencias, los k -meros también se pueden usar para detectar un ensamblaje incorrecto del genoma al identificar k -meros que están sobrerrepresentados, lo que sugiere la presencia de secuencias de ADN repetidas que se han combinado. [28] Además, los k -meros también se usan para detectar contaminación bacteriana durante el ensamblaje del genoma eucariota, un enfoque tomado del campo de la metagenómica. [29] [30]

Elección dea-Tamaño del mer

La elección del tamaño de los k -meros tiene muchos efectos diferentes en el ensamblaje de la secuencia. Estos efectos varían en gran medida entre los k -meros de menor y mayor tamaño. Por lo tanto, se debe comprender los diferentes tamaños de los k -meros para elegir un tamaño adecuado que equilibre los efectos. Los efectos de los tamaños se describen a continuación.

Más bajoa-Tamaños de mer
Más altoa-Tamaños de mer

Genética y Genómica

En lo que respecta a las enfermedades, el sesgo de dinucleótidos se ha aplicado a la detección de islas genéticas asociadas con la patogenicidad. [11] Trabajos anteriores también han demostrado que los sesgos de tetranucleótidos pueden detectar eficazmente la transferencia horizontal de genes tanto en procariotas [32] como en eucariotas. [33]

Otra aplicación de los k -meros es en la taxonomía basada en la genómica. Por ejemplo, el contenido de GC se ha utilizado para distinguir entre especies de Erwinia con un éxito moderado. [34] Similar al uso directo del contenido de GC para fines taxonómicos es el uso de T m , la temperatura de fusión del ADN. Debido a que los enlaces GC son más estables térmicamente, las secuencias con mayor contenido de GC exhiben una T m más alta . En 1987, el Comité Ad Hoc sobre Reconciliación de Enfoques para la Sistemática Bacteriana propuso el uso de ΔT m como factor para determinar los límites de las especies como parte del concepto de especie filogenética , aunque esta propuesta no parece haber ganado fuerza dentro de la comunidad científica. [35]

Otras aplicaciones dentro de la genética y la genómica incluyen:

Metagenómica

La variación de la frecuencia y el espectro de k -meros se utiliza mucho en metagenómica tanto para análisis [47] [48] como para binning. En binning, el desafío es separar las lecturas de secuenciación en "bins" de lecturas para cada organismo (o unidad taxonómica operativa ), que luego se ensamblarán. TETRA es una herramienta notable que toma muestras metagenómicas y las agrupa en organismos según sus frecuencias de tetranucleótidos ( k = 4). [49]  Otras herramientas que dependen de manera similar de la frecuencia de k -meros para binning metagenómico son CompostBin ( k = 6), [50] PCAHIER, [51] PhyloPythia (5 ≤ k ≤ 6), [52] CLARK ( k ≥ 20), [53] y TACOA (2 ≤  k  ≤ 6). [54] Los desarrollos recientes también han aplicado el aprendizaje profundo al binning metagenómico utilizando k -meros. [55]

Otras aplicaciones dentro de la metagenómica incluyen:

Biotecnología 

La modificación de las frecuencias de k -meros en las secuencias de ADN se ha utilizado ampliamente en aplicaciones biotecnológicas para controlar la eficiencia de la traducción. En concreto, se ha utilizado para regular tanto al alza como a la baja las tasas de producción de proteínas.

Con respecto al aumento de la producción de proteínas, se ha utilizado la reducción de la frecuencia desfavorable de dinucleótidos para obtener mayores tasas de síntesis de proteínas. [61] Además, se ha modificado el sesgo de uso de codones para crear secuencias sinónimas con mayores tasas de expresión de proteínas. [2] [3] De manera similar, la optimización de pares de codones, una combinación de dinucleótidos y optimización de codones, también se ha utilizado con éxito para aumentar la expresión. [62]

La aplicación más estudiada de los k -meros para disminuir la eficiencia de la traducción es la manipulación de pares de codones para atenuar virus con el fin de crear vacunas. Los investigadores pudieron recodificar el virus del dengue , el virus que causa la fiebre del dengue , de modo que su sesgo de pares de codones fuera más diferente a la preferencia de uso de codones de los mamíferos que el tipo salvaje. [63] Aunque contenía una secuencia de aminoácidos idéntica, el virus recodificado demostró una patogenicidad significativamente debilitada al tiempo que provocaba una fuerte respuesta inmunitaria. Este enfoque también se ha utilizado de manera eficaz para crear una vacuna contra la gripe [64], así como una vacuna para el herpesvirus de la enfermedad de Marek (MDV). [65] En particular, la manipulación del sesgo de pares de codones empleada para atenuar MDV no redujo de manera eficaz la oncogenicidad del virus, lo que destaca una posible debilidad en las aplicaciones biotecnológicas de este enfoque. Hasta la fecha, no se ha aprobado para su uso ninguna vacuna desoptimizada por pares de codones.

Dos artículos posteriores ayudan a explicar el mecanismo real que subyace a la desoptimización de pares de codones: el sesgo de pares de codones es el resultado del sesgo de dinucleótidos. [66] [67] Al estudiar los virus y sus huéspedes, ambos grupos de autores pudieron concluir que el mecanismo molecular que resulta en la atenuación de los virus es un aumento de dinucleótidos poco adecuados para la traducción.

El contenido de GC, debido a su efecto sobre el punto de fusión del ADN , se utiliza para predecir la temperatura de hibridación en PCR , otra herramienta biotecnológica importante.

Implementación

Pseudocódigo

Para determinar los k -meros posibles de una lectura, basta con recorrer la longitud de la cadena en uno y extraer cada subcadena de longitud . El pseudocódigo para lograrlo es el siguiente:

El procedimiento k-mers(string seq, entero k) es L ← longitud(sec) arr ← nueva matriz de L − k + 1 cadenas vacías // iterar sobre el número de k-meros en seq,  // almacenar el n-ésimo k-mero en la matriz de salida  para n ← 0 a L − k + 1 exclusivo arr[n] ← subsecuencia de seq desde la letra n inclusive hasta la letra n + k exclusiva regreso arr

En los procesos de bioinformática

Debido a que la cantidad de k -meros crece exponencialmente para valores de k , contar k -meros para valores grandes de k (generalmente >10) es una tarea computacionalmente difícil. Si bien las implementaciones simples como el pseudocódigo anterior funcionan para valores pequeños de k , deben adaptarse para aplicaciones de alto rendimiento o cuando k es grande. Para resolver este problema, se han desarrollado varias herramientas:

Véase también

Referencias

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