Irosustato ( posada, EE.UU.; nombres en clave de desarrollo STX-64 , 667-coumate , BN-83495 ; también conocido como oristusano ) es un inhibidor no esteroideo , irreversible y activo por vía oral de la sulfatasa esteroide (STS) y miembro de la clase de fármacos éster de aril sulfamato [2] que estaba siendo desarrollado por Sterix Ltd e Ipsen para el tratamiento de cánceres sensibles a hormonas. como el cáncer de mama , el cáncer de próstata y el cáncer de endometrio , pero aún no se ha comercializado. [3] [1] El fármaco [4] [5] fue diseñado y sintetizado por primera vez en el grupo del profesor Barry VL Potter en el Departamento de Farmacia y Farmacología de la Universidad de Bath , en colaboración con el profesor Michael J. Reed en el Imperial College. , Londres y su desarrollo inicial se llevó a cabo a través de la empresa universitaria Sterix Ltd y supervisado por Cancer Research UK ( CRUK ). Los resultados del ensayo clínico "primero en su clase" en cáncer de mama de un inhibidor de STS en humanos se publicaron en 2006 [6] y se han informado estudios de optimización de dosis y datos clínicos adicionales. [7]
Al inhibir el STS, el irosustat previene la conversión de sulfatos esteroides hormonalmente inactivos , como el sulfato de DHEA (DHEA-S) y el sulfato de estrona (E1S), en sus respectivas formas activas, DHEA.y estrona (que, a su vez, pueden transformarse en andrógenos y estrógenos más potentes , respectivamente). [1]
Se ha determinado la estructura cristalina mediante rayos X del fármaco unido a CAII. [8]
A pesar de que Irosustat se degrada rápidamente en plasma ex vivo , esto se evita in vivo mediante su secuestro casi completo dentro de los glóbulos rojos después de la administración oral, uniéndose a la anhidrasa carbónica II (CA II) como su éster de sulfamato esteroide E2MATE , evitando así el primer paso. metabolismo. [9]
En 2004, Ipsen adquirió Sterix Ltd e Irosustat continuó su desarrollo a través de asociaciones formales entre académicos e industriales por parte de Ipsen con la Universidad de Bath y el Imperial College. El fármaco alcanzó la fase II de ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama hormonodependiente y cáncer de endometrio antes de que Ipsen interrumpiera su desarrollo inicial como monoterapia para el cáncer de endometrio en mujeres con cáncer de endometrio avanzado/metastásico o recurrente con receptores de estrógeno positivos después de una Análisis de inutilidad de los datos del ensayo. [3] [10] Los resultados publicados en 2017 mostraron actividad clínica y un buen perfil de seguridad para Irosustat, con un 36 % de los pacientes que tomaban Irosustat vivos sin progresión a los 6 meses; El 11% mostró respuestas y se observó una enfermedad más estable (47%) en comparación con la terapia actual (32%), el acetato de megestrol (MA) de progestina. [11] Sin embargo, en general no hubo diferencias estadísticamente significativas entre Irosustat y el estándar actual de atención MA en las tasas de respuesta y supervivencia. También alcanzó un ensayo de fase I en los EE. UU. para el cáncer de próstata, siendo seguro y bien tolerado en pacientes masculinos con cáncer de próstata resistente a la castración y terapia de privación de andrógenos en curso. La prueba farmacodinámica del concepto se demostró con Irosustat efectuando una inhibición casi completa del STS en tres dosis, y en todos los pacientes hubo una supresión notable de los parámetros endocrinos. [12] El desarrollo de Irosustat ha continuado con ensayos clínicos supervisados por CRUK diseñados para explorar su actividad en el cáncer de mama temprano (ensayo IPET) [13] y también en combinación con un inhibidor de la aromatasa (AI) (ensayo IRIS). [14] El ensayo multicéntrico IRIS, un estudio clínico abierto de fase II, exploró el valor clínico de agregar un inhibidor de STS además de un IA de primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado y mujeres posmenopáusicas inscritas con ER+ localmente avanzado o metastásico. cáncer de mama que se habían beneficiado de una IA de primera línea pero que posteriormente estaban progresando. El ensayo IPET fue un estudio de ventana de oportunidad prequirúrgico que evaluó Irosustat por primera vez en cáncer de mama temprano ER+ y reclutó a mujeres posmenopáusicas con enfermedad temprana no tratada. Es importante destacar que estos datos son los primeros que demuestran la actividad clínica de Irosustat en el cáncer de mama temprano, aunque en una población de pacientes pequeña. Los resultados de ambos ensayos se publicaron en 2017, mostrando evidencia de beneficio clínico y respaldando el concepto científico de inhibición de STS. Ahora se requieren estudios más amplios. Irosustat también se evaluó como terapia combinada con un inhibidor oral de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.Pacientes. [15] El desarrollo clínico continúa y el estado actual se revisó en 2018. [16]
La administración de 5 mg/día de irosustat a mujeres con cáncer de mama durante 5 días inhibió la actividad STS entre un 98 y un 99 % en el tejido tumoral de mama y disminuyó significativamente los niveles séricos de estrona (en un 76 %), estradiol (en un 39 %), DHEA (en 41%), androstenediol (70%), androstenediona (62%) y testosterona (30%), mientras que los niveles de DHEA-S y E1S aumentaron ligeramente (1,1% y 7,4%, respectivamente). [1]
Es importante destacar que se demostró [17] que el tratamiento oral con Irosustat alivia los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en un modelo murino, lo que indica que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica . Por lo tanto, los inhibidores de STS podrían emplearse potencialmente para tratar el envejecimiento y las enfermedades asociadas al envejecimiento. [ cita necesaria ]
en pacientes.