Los interferones de tipo I (IFN) son citocinas que desempeñan funciones esenciales en la inflamación , la inmunorregulación , el reconocimiento de las células tumorales y las respuestas de las células T. En el genoma humano, un grupo de trece genes de IFN funcionales se encuentra en la citobanda 9p21.3 en aproximadamente 400 kb, incluidos los genes codificantes de IFNα ( IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17 e IFNA21 ), IFNω ( IFNW1 ), IFNɛ ( IFNE ), IFNк ( IFNK ) e IFNβ ( IFNB1 ), más 11 pseudogenes de IFN. [1]
Los interferones se unen a los receptores de interferón . Todos los IFN de tipo I se unen a un complejo receptor de superficie celular específico conocido como receptor de IFN-α ( IFNAR ) que consta de cadenas IFNAR1 e IFNAR2 .
Los IFN de tipo I se encuentran en todos los mamíferos y se han encontrado moléculas homólogas (similares) en aves, reptiles, anfibios y especies de peces. [2] [3]
El IFN-α y el IFN-β son secretados por muchos tipos de células, incluidos los linfocitos ( células NK , células B y T ), macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, osteoblastos y otros. Estimulan tanto a los macrófagos como a las células NK para provocar una respuesta antiviral, que involucra las vías antivirales IRF3/IRF7, [4] y también son activos contra los tumores . Se ha identificado que las células dendríticas plasmocitoides son las productoras más potentes de IFN tipo I en respuesta al antígeno y, por lo tanto, se las ha denominado células productoras de IFN naturales. [ cita necesaria ]
El IFN-ω es liberado por los leucocitos en el lugar de la infección viral o de los tumores. [ cita necesaria ]
El IFN-α actúa como factor pirógeno alterando la actividad de las neuronas termosensibles en el hipotálamo provocando fiebre. Lo hace uniéndose a los receptores opioides y provocando la liberación de prostaglandina-E 2 (PGE 2 ). [ cita necesaria ]
El IFN-α utiliza un mecanismo similar para reducir el dolor; "El IFN-α interactúa con el receptor opioide μ para actuar como analgésico ". [5]
En ratones, el IFN-β inhibe la producción de factores de crecimiento de las células inmunitarias, lo que ralentiza el crecimiento del tumor, e inhibe que otras células produzcan factores de crecimiento productores de vasos, bloqueando así la angiogénesis tumoral e impidiendo que el tumor se conecte al sistema de vasos sanguíneos. [6]
Tanto en ratones como en humanos, se sabe que la regulación negativa de la señalización del interferón tipo I es importante. Se ha descubierto que pocos reguladores endógenos provocan esta importante función reguladora, como SOCS1 y la proteína que interactúa con el receptor de hidrocarburos arilo (AIP). [7]
Los tipos de mamíferos se denominan IFN-α (alfa), IFN-β (beta), IFN-κ (kappa), IFN-δ (delta), IFN-ε (épsilon), IFN-τ (tau), IFN-ω. (omega) e IFN-ζ (zeta, también conocido como limitina). [8] [9] De estos tipos, IFN-α, IFN -ω e IFN-τ pueden funcionar en todas las especies. [10]
Las proteínas IFN-α son producidas principalmente por células dendríticas plasmocitoides (pDC). Están implicados principalmente en la inmunidad innata contra las infecciones virales. Los genes responsables de su síntesis se presentan en 13 subtipos que se denominan IFNA1 , IFNA2 , IFNA4 , IFNA5 , IFNA6 , IFNA7 , IFNA8 , IFNA10 , IFNA13 , IFNA14 , IFNA16 , IFNA17 , IFNA21 . Estos genes se encuentran juntos en un grupo en el cromosoma 9.
El IFN-α también se produce sintéticamente como medicamento para la leucemia de células pilosas. La denominación común internacional (DCI) del producto es interferón alfa . El tipo recombinante es el interferón alfacón-1 . Los tipos pegilados son el interferón alfa-2a pegilado y el interferón alfa-2b pegilado .
El interferón omega felino recombinante es una forma de IFN-α felino (no ω) para uso veterinario. [10]
Las proteínas IFN-β son producidas en grandes cantidades por los fibroblastos . Tienen actividad antiviral que interviene principalmente en la respuesta inmune innata. Se han descrito dos tipos de IFN-β, IFN-β1 ( IFNB1 ) e IFN-β3 (IFNB3) [11] (un gen denominado IFN-β2 es en realidad IL-6 ).
IFN-ε, -κ, -τ y -ζ parecen venir, en este momento, en una única isoforma en humanos, IFNK . Sólo los rumiantes codifican IFN-τ, una variante de IFN-ω. Hasta ahora, el IFN-ζ solo se encuentra en ratones, mientras que un homólogo estructural, el IFN-δ, se encuentra en una amplia gama de mamíferos placentarios que no son primates ni roedores. La mayoría, pero no todos, los mamíferos placentarios codifican genes funcionales de IFN-ε e IFN-κ. [ cita necesaria ] .
El IFN-ω, aunque tiene una sola forma funcional descrita hasta la fecha ( IFNW1 ), tiene varios pseudogenes : IFNWP2 , IFNWP4 , IFNWP5 , IFNWP9 , IFNWP15 , IFNWP18 e IFNWP19 en humanos. Muchos mamíferos placentarios no primates expresan múltiples subtipos de IFN-ω.
Este subtipo de IFN tipo I se describió recientemente como un pseudogén en humanos, pero potencialmente funcional en el genoma del gato doméstico. En todos los demás genomas de mamíferos placentarios no felinos, el IFN-ν es un pseudogén; en algunas especies, el pseudogén está bien conservado, mientras que en otras está muy mutilado o es indetectable. Además, en el genoma del gato, el promotor IFN-ν está mutado de forma perjudicial. Es probable que la familia de genes IFN-ν quedara inútil antes de la diversificación de los mamíferos. Su presencia en el borde del locus IFN tipo I en mamíferos puede haberlo protegido de la destrucción, permitiendo su detección. [ cita necesaria ]
Desde la década de 1980 en adelante, los miembros de la familia IFN tipo I han sido el tratamiento estándar como agentes inmunoterapéuticos en la terapia del cáncer. En particular, el IFNα ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para el cáncer. Hasta la fecha, las empresas farmacéuticas producen varios tipos de IFNα recombinante y pegilado para uso clínico; por ejemplo, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) e IFNα2b pegilado (Sylatron, Schering Corporation) para el tratamiento de leucemia de células pilosas , melanoma , carcinoma de células renales , sarcoma de Kaposi , mieloma múltiple , folicular. y linfoma no Hodgkin y leucemia mielógena crónica . El IFNβ humano ( Feron , Toray ltd.) también ha sido aprobado en Japón para tratar el glioblastoma , el meduloblastoma , el astrocitoma y el melanoma .[1]
Un gran metanálisis de datos de pacientes individuales que utilizó 9937 pacientes obtenidos de cBioportal indica que la alteración del número de copias del grupo de genes IFN prevalece entre 24 tipos de cáncer . En particular, la eliminación de este grupo se asocia significativamente con una mayor mortalidad en muchos tipos de cáncer, particularmente en los cánceres de útero , riñón y cerebro . El análisis del Cancer Genome Atlas PanCancer también mostró que la alteración del número de copias del grupo de genes IFN se asocia significativamente con una disminución de la supervivencia general . Por ejemplo, la supervivencia general de los pacientes con glioma cerebral se redujo de 93 meses (diploidía) a 24 meses. En conclusión, la alteración del número de copias del grupo de genes IFN se asocia con una mayor mortalidad y una disminución de la supervivencia general en el cáncer. [1]
Desde la década de 1980 en adelante, los miembros de la familia IFN tipo I han sido el tratamiento estándar como agentes inmunoterapéuticos en la terapia del cáncer. En particular, el IFNα ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para el cáncer. Hasta la fecha, las empresas farmacéuticas producen varios tipos de IFNα recombinante y pegilado para uso clínico; por ejemplo, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) e IFNα2b pegilado (Sylatron, Schering Corporation) para el tratamiento de leucemia de células pilosas , melanoma , carcinoma de células renales , sarcoma de Kaposi , mieloma múltiple , folicular. y linfoma no Hodgkin y leucemia mielógena crónica . El IFNβ humano ( Feron , Toray ltd.) también ha sido aprobado en Japón para tratar el glioblastoma , el meduloblastoma , el astrocitoma y el melanoma . [1]
Combinando inhibidores de PD-1/PD-L1 con interferones de tipo I, los investigadores pretenden abordar múltiples mecanismos de resistencia y mejorar la respuesta inmunitaria antitumoral general. El enfoque está respaldado por estudios preclínicos y clínicos que muestran efectos sinérgicos prometedores, particularmente en melanoma y carcinoma renal . Estos estudios revelan una mayor infiltración y activación de células T dentro del microambiente tumoral , el desarrollo de células T de memoria y una supervivencia prolongada del paciente. [12]
Debido a sus fuertes propiedades antivirales, los IFN recombinantes de tipo 1 se pueden utilizar para el tratamiento de infecciones virales persistentes. El IFN-α pegilado es el estándar de atención actual cuando se trata de infección crónica por hepatitis B y C. [13]
Actualmente, existen cuatro variantes de IFN-β1 aprobadas por la FDA que se utilizan como tratamiento para la esclerosis múltiple recurrente . [14] El IFN-β1 no es un tratamiento apropiado para pacientes con formas progresivas y no recurrentes de esclerosis múltiple. [15] Si bien el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha descubierto que el uso de IFN-β1 reduce las lesiones cerebrales, aumenta la expresión de citoquinas antiinflamatorias y reduce la infiltración de células T en el cerebro. [16] [17]
Uno de los principales factores limitantes de la eficacia de la terapia con interferón tipo I son las altas tasas de efectos secundarios. Entre el 15% y el 40% de las personas que reciben tratamiento con IFN tipo 1 desarrollan trastornos depresivos mayores. [18] Con menos frecuencia, el tratamiento con interferón también se ha asociado con ansiedad, letargo, psicosis y parkinsonismo. [19] Los trastornos del estado de ánimo asociados con la terapia con IFN se pueden revertir mediante la interrupción del tratamiento, y la depresión relacionada con la terapia con IFN se trata eficazmente con la clase de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. [20]
Las interferonopatías son una clase de enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes hereditarias caracterizadas por interferón tipo 1 regulado positivamente y genes estimulados por interferón descendente. Los síntomas de estas enfermedades abarcan un amplio espectro clínico y a menudo se parecen a los de las infecciones virales adquiridas mientras el niño está en el útero, aunque carecen de origen infeccioso. [21] La etiología aún se desconoce en gran medida, pero las mutaciones genéticas más comunes están asociadas con la regulación del ácido nucleico, lo que lleva a la mayoría de los investigadores a sugerir que surgen de la falla de los sistemas antivirales para diferenciar entre el ADN y el ARN del huésped y el virus. [22]
Los IFN aviares de tipo I se han caracterizado y asignado preliminarmente a subtipos (IFN I, IFN II e IFN III), pero su clasificación en subtipos debería esperar a una caracterización más extensa de los genomas aviares. [ cita necesaria ]
Los IFN funcionales de lagarto tipo I se pueden encontrar en bases de datos de genomas de lagartos. [ cita necesaria ]
Los IFN tipo I de tortuga se han purificado (se necesitan referencias de la década de 1970). Se parecen a los homólogos de los mamíferos.
La existencia de IFN de tipo I en anfibios se ha inferido mediante el descubrimiento de los genes que codifican sus cadenas receptoras. Aún no han sido purificados ni clonados sus genes.
El IFN tipo I de piscine (pez óseo) se clonó por primera vez en el pez cebra. [23] [24] y luego en muchas otras especies de teleósteos, incluidos el salmón y el pez mandarín. [25] [26] Con pocas excepciones, y en marcado contraste con los IFN de aves y especialmente de mamíferos, están presentes como genes únicos (sin embargo, se observan múltiples genes en genomas de peces poliploides, que posiblemente surjan de la duplicación del genoma completo). A diferencia de los genes de IFN amniota, los genes de IFN de tipo I de piscina contienen intrones, en posiciones similares a las de sus ortólogos, ciertas interleucinas. A pesar de esta importante diferencia, basándose en su estructura tridimensional, estos IFN de piscina han sido asignados como IFN de tipo I. [27] Mientras que en las especies de mamíferos todos los IFN tipo I se unen a un único complejo receptor, los diferentes grupos de IFN tipo I de piscina se unen a diferentes complejos receptores. [28] Hasta ahora se han identificado varios IFN de tipo I (IFNa, b, c, d, e, f y h) en peces teleósteos, con tan solo un subtipo en el pez globo verde y hasta seis subtipos en el salmón con un adición de un nuevo subtipo recientemente identificado, IFNh, en el pez mandarín. [25] [26]
