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Intercaladores metálicos que se unen al ADN

Los metalointercaladores que se unen al ADN son compuestos aromáticos , policíclicos , planos y con carga positiva que desenrollan la doble hélice del ADN y se insertan entre los pares de bases del ADN . [1] Los metalointercaladores se insertan entre dos pares de bases intactos sin expulsar ni reemplazar las bases nitrogenadas originales ; los enlaces de hidrógeno entre las bases nitrogenadas en el sitio de intercalación permanecen intactos. [1] [2] [3] Además del apilamiento π entre las regiones aromáticas del intercalador y las bases nitrogenadas del ADN, la intercalación se estabiliza mediante interacciones de van der Waals , hidrófobas , electrostáticas y entrópicas . [2] Esta capacidad de unirse a pares de bases de ADN específicos permite posibles aplicaciones terapéuticas de los metalointercaladores.

Síntesis de metalointercaladores

Figura 1: Estructura química del complejo metalointercalador de unión al ADN [Ru(bpy)2(paip)]2+ con ligandos intercaladores y auxiliares marcados. [4] [5]

En el caso de los intercaladores de rutenio , la síntesis general consiste en preparar ligandos intercaladores seguido de su acoplamiento a un complejo metálico de rutenio coordinado por ligandos auxiliares específicos. [6] [7] Ejemplos de complejos de rutenio anteriores utilizados como precursores para metalointercaladores incluyen cis-[Ru(bpy) 2 Cl 2 ] y cis-[Ru(phen) 2 Cl 2 ]∙2H 2 O, que pueden sintetizarse en [Ru(bpy) 2 (maip)] 2+ , [Ru(bpy) 2 (paip)] 2+ , [Ru(bpy) 2 (bfipH)](ClO 4 ) 2 y Ru(phen) 2 (bfipH)](ClO 4 ) 2 . [4] [5]

Mecanismo de intercalación del ADN

Figura 2: Los intercaladores metálicos entran en el ADN bicatenario a través del surco mayor y la pila π entre pares de bases adyacentes no interrumpidos. Aquí, el ligando phi de un complejo de rodio intercala un segmento de ADN con la secuencia 5'-G(5IU)TGCAAC-3' (PDB ID 454D). [8]

Los metalointercaladores se apilan en π con pares de bases de ADN intactos después de entrar a través de un surco, típicamente el principal, (en contraste con los metaloinsertores, que reemplazan los pares de bases expulsados ​​después de entrar al ADN bicatenario a través del surco menor). [9] [10] La intercalación de un metalointercalador crea menos tensión en el dúplex de ADN que la inserción; los metaloinsertores inducen un desenrollado de la doble hélice y una apertura de la cadena principal de fosfato mientras que los metalointercaladores aumentan marginalmente la elevación y el ancho del surco mayor. [1] [9] La intercalación de compuestos metálicos entre pares de bases de ADN estabiliza efectivamente la doble hélice, aumentando la temperatura de fusión del dúplex de ADN. [8] La unión de los metalointercaladores al ADN es reversible y depende de las propiedades de la molécula intercalante. Los metalointercaladores con diferentes centros metálicos, estados de oxidación, geometrías de coordinación y tamaños generales exhibirán diferentes "profundidades de inserción". [3] Por ejemplo, los complejos planos cuadrados penetran más profundamente en los pares de bases del ADN que los complejos octaédricos o tetraédricos. [3] Además, las cargas positivas en el metalointercalador fortalecen la unión del ADN debido a la atracción electrostática hacia la cadena principal de azúcar-fosfato cargada negativamente. [6]

Aplicaciones terapéuticas

Figura 3: La amplia estructura de los intercaladores metálicos que contienen el ligando 5,6-crisenequinona diimina (chrysi) se puede utilizar en terapias contra el cáncer para identificar pares de bases de ADN no coincidentes. [11] [12]

Los intercaladores metálicos tienen una variedad de posibles aplicaciones terapéuticas como resultado de su diversidad estructural y propiedades fotooxidativas universales. Una posible aplicación terapéutica de los intercaladores metálicos es combatir las células tumorales cancerosas dentro del cuerpo al dirigirse a pares de bases de ADN desapareados específicos; la capacidad de modificar los ligandos unidos al centro metálico permite un alto grado de especificidad en las interacciones de unión entre el intercalador metálico y la secuencia de ADN. [11] [12] [13] Por ejemplo, el ligando 5,6-crisenequinona diimina (chrysi) y sus análogos están diseñados para ser demasiado anchos para caber dentro del lapso normal de los pares de bases del B-ADN, lo que hace que se una en cambio a las porciones más anchas de la hélice en sitios desestabilizados de bases desapareadas. [11] [12] Después de la intercalación, la muestra se puede fotoactivar absorbiendo energía durante la irradiación con luz de longitud de onda corta. [1] Esta activación hace que las propiedades fotooxidativas del intercalador metálico induzcan una escisión de la cadena principal de fosfato de azúcar en el sitio del desajuste a través de un mecanismo radical. [1] [11] [12] Incluso en ausencia de irradiación, las interacciones entre el intercalador metálico y el ADN pueden disminuir sustancialmente la proliferación de células que contienen ADN con pares de bases desajustes. [13]


Referencias

  1. ^ abcde Zeglis, Brian M.; Pierre, Valerie C.; Barton, Jacqueline K. (2007). "Metalo-intercaladores y metalo-insertores" (PDF) . Chemical Communications . 44 (44): 4565–79. doi :10.1039/b710949k. PMC  2790054 . PMID  17989802.
  2. ^ ab Gill, Martin R. y Jim A. Thomas. "Complejos de polipiridilos de rutenio(ii) y ADN: desde sondas estructurales hasta imágenes celulares y terapias (RSC Publishing)". Chem Soc Rev, nd Web. 26 de enero de 2015. <http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticlePDF/2012/CS/c2cs15299a>.
  3. ^ abc Pages, Benjamin J., Dale L. Ang, Elise P. Wright y Janice R. Aldrich-Wright. "Interacciones de complejos metálicos con ADN". Royal Society of Chemistry, nd Web. 26 de enero de 2015. <http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/dt/c4dt02700k>.
  4. ^ ab Vargiu, Attilio V. y Alessandra Magistrato. "Detección de desajustes de ADN con metaloinsertores: un estudio de simulación molecular". Química inorgánica. Química inorgánica, sin fecha. Web. 26 de enero de 2015. <http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/ic201659v>.
  5. ^ ab Raman, Natarajan; Rajakumar, Ramasubbu (2014). "Complejos de metales de transición de bisamida: estudio de isomería e interacción con el ADN". Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy . 120 : 428–436. doi :10.1016/j.saa.2013.10.037. PMID  24211801.
  6. ^ ab Liu, Yun-Jun; Liang, Zhen-Hua; Li, Zheng-Zheng; Yao, Jun-Hua; Huang, Hong-Liang (2011). "Complejos de polipiridilos de rutenio(II): síntesis y estudios de unión al ADN, fotoescisión, citotoxicidad, apoptosis, captación celular y actividad antioxidante". ADN y biología celular . 30 (2): 829–38. doi :10.1016/j.ejmech.2009.10.043. PMID  19932529.
  7. ^ Du, Ke-Jie, Jin-Quan Wang, Jun-Feng Kou, Guan-Ying Li, Li-Li Wang, Hui Chao y Liang-
  8. ^ ab Kielkopf, CL, KE Erkkila, BP Hudson, JK Barton y DC Rees. "INTERCALACIÓN Y RECONOCIMIENTO DE RANURAS PRINCIPALES EN LA ESTRUCTURA CRISTALINA DE RESOLUCIÓN 1.2 A DE RH[ME2TRIEN]PHI UNIDO A 5'-G(5IU)TGCAAC-3'" RCSB Protein Data Bank. Np, nd Web. 26 de enero de 2015. <http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=454D>.
  9. ^ ab Lauria, Antonino, Riccardo Bonsignore y Alessio Terenzi. "Metalointercaladores de níquel(ii), cobre(ii) y zinc(ii): detalles estructurales de la unión al ADN mediante una investigación experimental y computacional combinada - (RSC Publishing)." Royal Society of Chemistry, nd Web. 26 de enero de 2015. <http://pubs.rsc.org/EN/content/articlehtml/2014/dt/c3dt53066c>.
  10. ^ Alessandro Biancardi, Azzurra Burgalassi, Alessio Terenzi, Angelo Spinello, Giampaolo Barone, Tarita Biver y Benedetta Mennucci. |title="Una investigación teórica y experimental de las propiedades espectroscópicas de un complejo ZnII de tipo Salphen intercalador de ADN" |journal=Chemistry–A European Journal, |date=2015 |volume=20 |number=24 |pages=7439-7447. |doi=10.1002/chem.201304876
  11. ^ abcd Pierre, VC; Kaiser, JT; Barton, JK (2007). "Información sobre cómo encontrar un desajuste a través de la estructura de un ADN despareado unido por un intercalador de rodio". Proc. Natl. Sci. USA . 104 (2): 429–34. Bibcode :2007PNAS..104..429P. doi : 10.1073/pnas.0610170104 . PMC 1766401 . PMID  17194756. 
  12. ^ abcd Junicke, H.; Hart, JR; Kisko, J.; Glebov, O.; Kirsch, IR; Barton, JK (2003). "Artículo especial de química bioinorgánica: un complejo de rodio (III) para el reconocimiento de pares de bases de ADN con alta afinidad". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (7): 3737–42. Bibcode :2003PNAS..100.3737J. doi : 10.1073/pnas.0537194100 . PMC 152991 . PMID  12610209. 
  13. ^ ab Hart, JR; Glebov, O.; Ernst, RJ; Kirsch, IR; Barton, JK (2006). "Orientación específica de desajustes de ADN e hipersensibilidad de células deficientes en reparación de desajustes a intercaladores voluminosos de rodio (III)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 103 (42): 15359–5363. Bibcode :2006PNAS..10315359H. doi : 10.1073/pnas.0607576103 . PMC 1622828 . PMID  17030786.