stringtranslate.com

Inhibidor de la proteasa (biología)

En biología y bioquímica , los inhibidores de proteasas , o antiproteasas , [1] son ​​moléculas que inhiben la función de las proteasas ( enzimas que ayudan a la descomposición de las proteínas ). Muchos inhibidores de proteasas naturales son proteínas . [2]

En medicina , el inhibidor de proteasa se utiliza a menudo indistintamente con alfa 1-antitripsina (A1AT, que se abrevia PI por este motivo). [3] A1AT es de hecho el inhibidor de proteasa más frecuentemente involucrado en la enfermedad, concretamente en la deficiencia de alfa-1 antitripsina .

Clasificación

Los inhibidores de proteasa pueden clasificarse por el tipo de proteasa que inhiben o por su mecanismo de acción. En 2004, Rawlings y sus colegas introdujeron una clasificación de inhibidores de proteasa basada en similitudes detectables a nivel de secuencia de aminoácidos. [4] Esta clasificación identificó inicialmente 48 familias de inhibidores que podrían agruparse en 26 superfamilias relacionadas (o clanes) por su estructura. Según la base de datos MEROPS, ahora hay 81 familias de inhibidores. Estas familias se nombran con una I seguida de un número, por ejemplo, I14 contiene inhibidores similares a la hirudina .

Por proteasa

Las clases de proteasas son:

Por mecanismo

Las clases de mecanismos de acción de los inhibidores son:

Familias

Inhibidor I4

Se trata de una familia de inhibidores suicidas de proteasas denominados serpinas . Contiene inhibidores de múltiples familias de proteasas de cisteína y serina. Su mecanismo de acción se basa en sufrir un gran cambio conformacional que inactiva la tríada catalítica de su objetivo .

Inhibidor I9

Los inhibidores de propéptidos de proteinasa (a veces denominados péptidos de activación) son responsables de la modulación del plegamiento y la actividad de la proenzima peptidasa o zimógeno . El prosegmento se acopla a la enzima, protegiendo el sitio de unión del sustrato , promoviendo así la inhibición de la enzima. Varios de estos propéptidos comparten una topología similar, a pesar de las identidades de secuencia a menudo bajas . [5] [6] La región del propéptido tiene un pliegue antiparalelo-alfa/antiparalelo-beta de sándwich abierto, con dos hélices alfa y cuatro cadenas beta con una topología (beta/alfa/beta)x2. La familia I9 del inhibidor de peptidasa contiene el dominio del propéptido en el extremo N de las peptidasas que pertenecen a la familia MEROPS S8A, subtilisinas . El propéptido se elimina por escisión proteolítica; la eliminación activa la enzima.

Inhibidor I10

Esta familia incluye tanto microviridinas como marinostatinas. Parece probable que en ambos casos sea el extremo C el que se convierte en el inhibidor activo después de las modificaciones postraduccionales del prepéptido de longitud completa. Son los enlaces éster dentro de la región clave de 12 residuos los que circularizan la molécula y le dan su conformación inhibidora .

Inhibidor I24

Esta familia incluye PinA, que inhibe la endopeptidasa La. Se une al homotetrámero La pero no interfiere con el sitio de unión de ATP ni con el sitio activo de La.

Inhibidor I29

El dominio inhibidor I29 , que pertenece a la familia de inhibidores de peptidasa MEROPS I29, se encuentra en el extremo N de una variedad de precursores de peptidasa que pertenecen a la subfamilia C1A de peptidasa MEROPS; estos incluyen catepsina L, papaína y procaricaína. [7] Forma un dominio alfa-helicoidal que atraviesa el sitio de unión del sustrato, impidiendo el acceso. La eliminación de esta región por escisión proteolítica da como resultado la activación de la enzima . Este dominio también se encuentra, en una o más copias, en una variedad de inhibidores de cisteína peptidasa como la salarina. [8]

Inhibidor I34

El inhibidor de la sacaropepsina I34 es altamente específico para la peptidasa aspártica sacaropepsina. En ausencia de sacaropepsina, está en gran parte desestructurada, [9] pero en su presencia, el inhibidor sufre un cambio conformacional formando una hélice alfa casi perfecta desde Asn 2 hasta Met 32 ​​en la hendidura del sitio activo de la peptidasa.

Inhibidor I36

El dominio I36 de la familia de inhibidores de peptidasas se encuentra únicamente en un pequeño número de proteínas restringidas a las especies de Streptomyces . Todas tienen cuatro cisteínas conservadas que probablemente forman dos enlaces disulfuro . Una de estas proteínas de Streptomyces nigrescens es el inhibidor de metaloproteinasa bien caracterizado SMPI. [10] [11]

Se ha determinado la estructura de SMPI. Tiene 102 residuos de aminoácidos con dos puentes disulfuro e inhibe específicamente metaloproteinasas como la termolisina , que pertenece a la familia de peptidasas MEROPS M4. SMPI está compuesto de dos láminas beta , cada una de ellas formada por cuatro cadenas beta antiparalelas . La estructura puede considerarse como dos motivos de clave griega con simetría interna doble, un barril beta de clave griega. Una característica estructural única encontrada en SMPI está en su extensión entre la primera y la segunda cadena del segundo motivo de clave griega que se sabe que está involucrado en la actividad inhibidora de SMPI. En ausencia de similitud de secuencia, la estructura de SMPI muestra una clara similitud con ambos dominios de las cristalinas del cristalino del ojo , ambos dominios de la proteína-S sensora de calcio, así como la toxina asesina de levadura de dominio único . Se pensaba que la estructura de la toxina asesina de levadura era un precursor de las proteínas beta gamma cristalinas de dos dominios, debido a su similitud estructural con cada dominio de las beta gamma cristalinas. Por lo tanto, SMPI proporciona otro ejemplo de una estructura de proteína de dominio único que corresponde al pliegue ancestral a partir del cual se cree que evolucionaron las proteínas de dos dominios en la superfamilia beta gamma cristalinas . [12]

Inhibidor I42

La familia de inhibidores I42 incluye la chagasina, un inhibidor reversible de las proteasas de cisteína similares a la papaína . [13] La chagasina tiene una estructura de barril beta , que es una variante única del pliegue de inmunoglobulina con homología con el CD8alfa humano . [14] [15]

Inhibidor I48

La familia de inhibidores I48 incluye la clitocipina, que se une a las cisteína proteasas y las inhibe . No tiene similitud con ningún otro inhibidor de cisteína proteasa conocido, pero sí con una familia de proteínas similares a las lectinas de los hongos . [16]

Inhibidor I53

Los miembros de esta familia son las proteínas madaninas , inhibidoras de la peptidasa , que se aislaron de la saliva de las garrapatas . [17]

Inhibidor I67

El inhibidor de bromelina VI, de la familia del inhibidor I67, es un inhibidor de doble cadena que consta de una cadena de 11 residuos y una cadena de 41 residuos .

Inhibidor I68

La familia del inhibidor de carboxipeptidasa I68 representa una familia de inhibidores de carboxipeptidasa que se encuentran en las garrapatas . [18]

Inhibidor I78

La familia del inhibidor de peptidasa I78 incluye el inhibidor de elastasa de Aspergillus .

Compuestos

Véase también

Referencias

  1. ^ "antiproteasa". El Diccionario Libre .
  2. ^ Roy, Mrinalini; Rawat, Aadish; Kaushik, Sanket; Jyoti, Anupam; Srivastava, Vijay Kumar (1 de agosto de 2022). "Inhibidores endógenos de cisteína proteasa en la mayoría de los protozoos parásitos patógenos". Investigación Microbiológica . 261 : 127061. doi : 10.1016/j.micres.2022.127061 . ISSN  0944-5013. PMID  35605309. S2CID  248741177.
  3. ^ OMIM - INHIBIDOR DE LA PROTEASA 1; PI
  4. ^ Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ (marzo de 2004). "Familias evolutivas de inhibidores de peptidasa". Biochem. J. 378 ( Pt 3): 705–16. doi :10.1042/BJ20031825. PMC 1224039. PMID  14705960 . 
  5. ^ Tangrea MA, Bryan PN, Sari N, Orban J (julio de 2002). "Estructura de la solución del dominio prohormonal convertasa 1 de Mus musculus". J. Mol. Biol . 320 (4): 801–12. doi :10.1016/S0022-2836(02)00543-0. PMID  12095256.
  6. ^ Jain SC, Shinde U, Li Y, Inouye M, Berman HM (noviembre de 1998). "La estructura cristalina de un complejo autoprocesado de Ser221Cys-subtilisina E-propéptido con una resolución de 2,0 A". J. Mol. Biol . 284 (1): 137–44. doi :10.1006/jmbi.1998.2161. PMID  9811547.
  7. ^ Groves MR, Taylor MA, Scott M, Cummings NJ, Pickersgill RW, Jenkins JA (octubre de 1996). "La prosecuencia de la procaricaína forma un dominio alfa-helicoidal que impide el acceso a la hendidura de unión del sustrato". Structure . 4 (10): 1193–203. doi : 10.1016/s0969-2126(96)00127-x . PMID  8939744.
  8. ^ Olonen A, Kalkkinen N, Paulin L (julio de 2003). "Un nuevo tipo de inhibidor de la proteinasa de cisteína: el gen de la salarina del salmón del Atlántico (Salmo salar L.) y la trucha ártica (Salvelinus alpinus)". Biochimie . 85 (7): 677–81. doi :10.1016/S0300-9084(03)00128-7. PMID  14505823.
  9. ^ Green TB, Ganesh O, Perry K, Smith L, Phylip LH, Logan TM, Hagen SJ, Dunn BM, Edison AS (abril de 2004). "IA3, un inhibidor de la proteinasa aspártica de Saccharomyces cerevisiae, es intrínsecamente no estructurado en solución". Bioquímica . 43 (14): 4071–81. doi :10.1021/bi034823n. PMID  15065849.
  10. ^ Tanaka K, Aoki H, Oda K, Murao S, Saito H, Takahashi H (noviembre de 1990). "Secuencia de nucleótidos del gen de un inhibidor de metaloproteinasa de Streptomyces nigrescens (SMPI)". Nucleic Acids Res . 18 (21): 6433. doi :10.1093/nar/18.21.6433. PMC 332545. PMID  2243793 . 
  11. ^ Murai H, Hara S, Ikenaka T, Oda K, Murao S (enero de 1985). "Secuencia de aminoácidos del inhibidor de metaloproteinasa de Streptomyces de Streptomyces nigrescens TK-23". J. Bioquímica . 97 (1): 173–80. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a135041. PMID  3888972.
  12. ^ Ohno A, Tate S, Seeram SS, Hiraga K, Swindells MB, Oda K, Kainosho M (septiembre de 1998). "Estructura de RMN del inhibidor de metaloproteinasa de Streptomyces, SMPI, aislado de Streptomyces nigrescens TK-23: otro ejemplo de una estructura precursora ancestral de beta gamma-cristalina". J. Mol. Biol . 282 (2): 421–33. doi :10.1006/jmbi.1998.2022. PMID  9735297.
  13. ^ Monteiro AC, Abrahamson M, Lima AP, Vannier-Santos MA, Scharfstein J (noviembre de 2001). "Identificación, caracterización y localización de chagasina, un inhibidor de la proteasa de cisteína de unión fuerte en Trypanosoma cruzi". J. Cell Sci . 114 (Pt 21): 3933–42. doi :10.1242/jcs.114.21.3933. PMID  11719560.
  14. ^ Figueiredo da Silva AA; de Carvalho Vieira L; Krieger MA; Goldenberg S; Zanchin NI; Guimarães BG (febrero de 2007). "Estructura cristalina del chagasín, el inhibidor endógeno de cisteína-proteasa del Trypanosoma cruzi". J. Estructura. Biol . 157 (2): 416–23. doi :10.1016/j.jsb.2006.07.017. PMID  17011790.
  15. ^ Wang SX, Pandey KC, Scharfstein J, Whisstock J, Huang RK, Jacobelli J, Fletterick RJ, Rosenthal PJ, Abrahamson M, Brinen LS, Rossi A, Sali A, McKerrow JH (mayo de 2007). "La estructura de la chagasina en complejo con una proteasa de cisteína aclara el modo de unión y la evolución de una familia de inhibidores". Estructura . 15 (5): 535–43. doi : 10.1016/j.str.2007.03.012 . PMID  17502099.
  16. ^ Brzin J, Rogelj B, Popovic T, Strukelj B, Ritonja A (junio de 2000). "Clitocipina, un nuevo tipo de inhibidor de la proteinasa de cisteína de los cuerpos fructíferos del hongo clitocybe nebularis". J. Biol. Chem . 275 (26): 20104–9. doi : 10.1074/jbc.M001392200 . PMID  10748021.
  17. ^ Iwanaga S, Okada M, Isawa H, Morita A, Yuda M, Chinzei Y (mayo de 2003). "Identificación y caracterización de nuevos inhibidores de la trombina salival de la garrapata ixodidae, Haemaphysalis longicornis". euros. J. Bioquímica . 270 (9): 1926–34. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03560.x . PMID  12709051.
  18. ^ Porter, Lindsay M.; Radulović, Željko M.; Mulenga, Albert (2017). "Un repertorio de familias de inhibidores de proteasa en Amblyomma americanum y otras especies de garrapatas: análisis comparativos entre especies". Parásitos y vectores . 10 (1): 152. doi : 10.1186/s13071-017-2080-1 . ISSN  1756-3305. PMC 5361777 . PMID  28330502. 

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR022217
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR019506
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR013201
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR019507
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR007141
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR018990
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR019508
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR021716
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR022713
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR019509
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR021719
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR010259