Un potencial postsináptico inhibidor ( IPSP ) es un tipo de potencial sináptico que hace que una neurona postsináptica tenga menos probabilidades de generar un potencial de acción . [1] Lo opuesto a un potencial postsináptico inhibidor es un potencial postsináptico excitatorio (EPSP), que es un potencial sináptico que hace que una neurona postsináptica tenga más probabilidades de generar un potencial de acción. Los IPSP pueden tener lugar en todas las sinapsis químicas, que utilizan la secreción de neurotransmisores para crear señalización de célula a célula. Los EPSP y los IPSP compiten entre sí en numerosas sinapsis de una neurona. Esto determina si un potencial de acción que ocurre en la terminal presináptica produce un potencial de acción en la membrana postsináptica. Algunos neurotransmisores comunes involucrados en los IPSP son GABA y glicina .
Las neuronas presinápticas inhibidoras liberan neurotransmisores que luego se unen a los receptores postsinápticos ; esto induce un cambio en la permeabilidad de la membrana neuronal postsináptica a iones particulares. Se genera una corriente eléctrica que cambia el potencial de membrana postsináptica para crear un potencial postsináptico más negativo , es decir, el potencial de membrana postsináptica se vuelve más negativo que el potencial de membrana en reposo, y esto se llama hiperpolarización . Para generar un potencial de acción, la membrana postsináptica debe despolarizarse : el potencial de membrana debe alcanzar un umbral de voltaje más positivo que el potencial de membrana en reposo. Por lo tanto, la hiperpolarización de la membrana postsináptica hace que sea menos probable que se produzca una despolarización suficiente para generar un potencial de acción en la neurona postsináptica.
La despolarización también puede ocurrir debido a un IPSP si el potencial inverso está entre el umbral de reposo y el umbral del potencial de acción . Otra forma de ver los potenciales postsinápticos inhibidores es que también son un cambio de conductancia de cloruro en la célula neuronal porque disminuye la fuerza impulsora. [2] Esto se debe a que, si el neurotransmisor liberado en la hendidura sináptica provoca un aumento en la permeabilidad de la membrana postsináptica a los iones de cloruro al unirse a los canales de iones de cloruro controlados por ligando y hacer que se abran, entonces los iones de cloruro, que están en mayor concentración en la hendidura sináptica, difunden hacia la neurona postsináptica. Como estos son iones cargados negativamente, se produce hiperpolarización, lo que hace que sea menos probable que se genere un potencial de acción en la neurona postsináptica. Se pueden utilizar microelectrodos para medir los potenciales postsinápticos en sinapsis excitatorias o inhibidoras.
En general, el potencial postsináptico depende del tipo y la combinación del canal receptor, el potencial inverso del potencial postsináptico, el voltaje umbral del potencial de acción , la permeabilidad iónica del canal iónico, así como las concentraciones de iones dentro y fuera de la célula; esto determina si es excitatorio o inhibidor. Los IPSP siempre tienden a mantener el potencial de membrana más negativo que el umbral del potencial de acción y pueden verse como una "hiperpolarización transitoria". [3]
Las IPSP fueron investigadas por primera vez en neuronas motoras por David PC Lloyd, John Eccles y Rodolfo Llinás en los años 1950 y 1960. [4] [5]
Este sistema [1] Los IPSP pueden sumarse temporalmente con los EPSP subumbral o supraumbral para reducir la amplitud del potencial postsináptico resultante. Los EPSP (positivos) y los IPSP (negativos) equivalentes pueden anularse entre sí cuando se suman. El equilibrio entre los EPSP y los IPSP es muy importante en la integración de la información eléctrica producida por las sinapsis inhibidoras y excitadoras.
El tamaño de la neurona también puede afectar al potencial postsináptico inhibidor. En las neuronas más pequeñas se produce una simple suma temporal de los potenciales postsinápticos, mientras que en las neuronas más grandes, un mayor número de sinapsis y receptores ionotrópicos, así como una mayor distancia entre la sinapsis y el soma, permiten la prolongación de las interacciones entre neuronas.
El GABA es un neurotransmisor muy común utilizado en los IPSP en el cerebro y la retina de los mamíferos adultos. [1] [6] Las moléculas de glicina y sus receptores funcionan de la misma manera en la médula espinal, el cerebro y la retina.
Hay dos tipos de receptores inhibidores:
Los receptores ionotrópicos (también conocidos como canales iónicos regulados por ligando) desempeñan un papel importante en los potenciales postsinápticos inhibidores. [1] Un neurotransmisor se une al sitio extracelular y abre el canal iónico que está formado por un dominio que atraviesa la membrana y permite que los iones fluyan a través de la membrana dentro de la célula postsináptica. Este tipo de receptor produce acciones postsinápticas muy rápidas en un par de milisegundos desde que la terminal presináptica recibe un potencial de acción. Estos canales influyen en la amplitud y la evolución temporal de los potenciales postsinápticos en su conjunto.
Los receptores GABA ionotrópicos ( receptores GABA A ) son pentámeros compuestos más comúnmente de tres subunidades diferentes (α, β, γ), aunque existen varias otras subunidades (δ, ε, θ, π, ρ) y conformaciones. Los canales abiertos son selectivamente permeables a iones de cloruro o potasio (dependiendo del tipo de receptor) y permiten que estos iones pasen a través de la membrana. Si el potencial electroquímico del ion es más negativo que el del umbral del potencial de acción, entonces el cambio de conductancia resultante que ocurre debido a la unión de GABA a sus receptores mantiene el potencial postsináptico más negativo que el umbral y disminuye la probabilidad de que la neurona postsináptica complete un potencial de acción.
Los receptores ionotrópicos de GABA se utilizan para la unión de diversos fármacos, como los barbitúricos ( fenobarbital , pentobarbital ), los esteroides y la picrotoxina . Las benzodiazepinas (Valium) se unen a las subunidades α y γ de los receptores de GABA para mejorar la señalización GABAérgica. El alcohol también modula los receptores ionotrópicos de GABA.
Los receptores metabotrópicos son a menudo receptores acoplados a proteína G, como los receptores GABA B . Estos no utilizan canales iónicos en su estructura; en cambio, consisten en un dominio extracelular que se une a un neurotransmisor y un dominio intracelular que se une a la proteína G . [1] Esto inicia la activación de la proteína G, que luego se libera del receptor e interactúa con los canales iónicos y otras proteínas para abrir o cerrar los canales iónicos a través de mensajeros intracelulares. Producen respuestas postsinápticas lentas (de milisegundos a minutos) y pueden activarse junto con los receptores ionotrópicos para crear potenciales postsinápticos rápidos y lentos en una sinapsis particular. Los receptores GABA metabotrópicos, heterodímeros de las subunidades R1 y R2, utilizan canales de potasio en lugar de cloruro. También pueden bloquear los canales de iones de calcio para hiperpolarizar las células postsinápticas.
Existen muchas aplicaciones de los potenciales postsinápticos inhibidores en el mundo real. Los fármacos que afectan las acciones del neurotransmisor pueden tratar trastornos neurológicos y psicológicos mediante diferentes combinaciones de tipos de receptores, proteínas G y canales iónicos en las neuronas postsinápticas.
Por ejemplo, se están realizando estudios que investigan la desensibilización y el tráfico de receptores opioides en el locus coeruleus del cerebro. Cuando se aplica una alta concentración de agonista durante un período prolongado (quince minutos o más), la hiperpolarización alcanza un pico y luego disminuye. Esto es importante porque es un preludio a la tolerancia; cuanto más opioides se necesitan para el dolor, mayor es la tolerancia del paciente. Estos estudios son importantes porque nos ayudan a aprender más sobre cómo lidiamos con el dolor y nuestras respuestas a varias sustancias que ayudan a tratarlo. Al estudiar nuestra tolerancia al dolor, podemos desarrollar medicamentos más eficientes para el tratamiento del dolor. [7]
Además, se están realizando investigaciones en el campo de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral, que se ocupa de la recompensa, y la sustancia negra, que está involucrada en el movimiento y la motivación. Las respuestas metabotrópicas ocurren en las neuronas dopaminérgicas a través de la regulación de la excitabilidad de las células. Los opioides inhiben la liberación de GABA; esto disminuye la cantidad de inhibición y les permite activarse espontáneamente. La morfina y los opioides se relacionan con los potenciales postsinápticos inhibidores porque inducen la desinhibición en las neuronas dopaminérgicas. [7]
Los IPSP también se pueden utilizar para estudiar las características de entrada-salida de una sinapsis inhibidora del prosencéfalo utilizada para estudiar más a fondo el comportamiento aprendido, por ejemplo, en un estudio sobre el aprendizaje del canto en aves en la Universidad de Washington. [8] Se indujeron trenes de Poisson de IPSP unitarios a una alta frecuencia para reproducir la activación postsináptica en la porción medial del núcleo talámico dorsolateral sin ninguna entrada excitatoria adicional. Esto muestra un exceso de activación GABAérgica talámica. Esto es importante porque se necesita una sincronización de la activación para la localización adecuada del sonido en las vías auditivas ascendentes. Los pájaros cantores utilizan terminales sinápticas caliciales GABAérgicas y una sinapsis similar al cálcix de modo que cada célula en el núcleo talámico dorsolateral recibe como máximo dos terminales axónicas de los ganglios basales para crear grandes corrientes postsinápticas.
Los potenciales postsinápticos inhibitorios también se utilizan para estudiar los ganglios basales de los anfibios y ver cómo se modula la función motora a través de sus salidas inhibitorias desde el cuerpo estriado hasta el tectum y el tegmento. [9] Las conductas guiadas visualmente pueden regularse a través de la vía inhibitoria estriado-tegmental encontrada en anfibios en un estudio realizado en el Baylor College of Medicine y la Academia China de Ciencias. Los ganglios basales en los anfibios son muy importantes para recibir entradas visuales, auditivas, olfativas y mecansensoriales; la vía desinhibitoria estriado-protecto-tectal es importante en las conductas de captura de presas de los anfibios. Cuando se estimuló eléctricamente el cuerpo estriado ipsilateral de un sapo adulto, se indujeron potenciales postsinápticos inhibitorios en las neuronas tegmentales binoculares, lo que afecta al sistema visual del sapo.
Los potenciales postsinápticos inhibidores pueden inhibirse a través de un proceso de señalización llamado " supresión de inhibición inducida por despolarización (DSI)" en las células piramidales CA1 y las células de Purkinje cerebelosas. [10] [11] En un entorno de laboratorio, se han utilizado despolarizaciones escalonadas del soma para crear DSI, pero también se puede lograr a través de la despolarización inducida sinápticamente de las dendritas. Las DSI pueden bloquearse mediante antagonistas del canal de iones de calcio del receptor ionotrópico en los somas y las dendritas apicales proximales de las células piramidales CA1. Los potenciales postsinápticos inhibidores dendríticos pueden reducirse gravemente mediante DSI a través de la despolarización directa.
En este sentido, los potenciales postsinápticos inhibidores son útiles en la señalización del bulbo olfatorio a la corteza olfativa . [12] Los EPSP se amplifican por la conductancia persistente de iones de sodio en las células en penacho externas . La conductancia de iones de calcio activada por bajo voltaje mejora los EPSP aún más grandes. La conductancia de cationes no selectiva activada por hiperpolarización disminuye la suma y la duración de los EPSP y también transforman las entradas inhibitorias en excitación postsináptica. Los IPSP entran en escena cuando las membranas de las células en penacho se despolarizan y luego los IPSP causan inhibición. En el umbral de reposo, los IPSP inducen potenciales de acción. El GABA es responsable de gran parte del trabajo de los IPSP en las células en penacho externas.
Otro estudio interesante de los potenciales postsinápticos inhibitorios analiza las oscilaciones del ritmo theta neuronal que se pueden utilizar para representar fenómenos electrofisiológicos y diversos comportamientos. [13] [14] Los ritmos theta se encuentran en el hipocampo y la inhibición sináptica GABAérgica ayuda a modularlos. Dependen de los IPSP y se inician en CA3 por los receptores muscarínicos de acetilcolina y dentro de C1 por la activación de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I. Cuando las interneuronas son activadas por los receptores metabotrópicos de acetilcolina en la región CA1 de cortes de hipocampo de rata, se produce un patrón theta de IPSP en las células piramidales independientemente de la entrada. Esta investigación también estudia los DSI, mostrando que los DSI interrumpen el ritmo iniciado por la acetilcolina metabotrópica a través de la liberación de endocannabinoides. Un mecanismo dependiente de endocannabinoides puede interrumpir los IPSP theta a través de potenciales de acción entregados como un patrón de ráfaga o un tren breve. Además, la activación de los receptores de glutamato metabotrópicos elimina cualquier actividad IPSP theta a través de una vía independiente del ion calcio y la proteína G.
Los potenciales postsinápticos inhibidores también se han estudiado en la célula de Purkinje a través de la amplificación dendrítica. El estudio se centró en la propagación de los IPSP a lo largo de las dendritas y su dependencia de los receptores ionotrópicos midiendo la amplitud y la evolución temporal del potencial postsináptico inhibidor. Los resultados mostraron que tanto los potenciales postsinápticos inhibidores compuestos como los unitarios son amplificados por los canales de iones de calcio dendríticos. El ancho de un IPSP somático es independiente de la distancia entre el soma y la sinapsis, mientras que el tiempo de ascenso aumenta con esta distancia. Estos IPSP también regulan los ritmos theta en las células piramidales. Por otro lado, los potenciales postsinápticos inhibidores son despolarizantes y, a veces, excitatorios en las neuronas espinales inmaduras de mamíferos debido a las altas concentraciones de cloruro intracelular a través de los canales ionotrópicos GABA o cloruro de glicina. [15] Estas despolarizaciones activan los canales de calcio dependientes del voltaje. Más tarde se vuelven hiperpolarizantes a medida que el mamífero madura. En concreto, en las ratas, esta maduración se produce durante el período perinatal, cuando los proyectos del tronco encefálico alcanzan el ensanchamiento lumbar. Las entradas moduladoras descendentes son necesarias para el cambio de desarrollo de los potenciales postsinápticos inhibitorios despolarizantes a los hiperpolarizantes. Esto se estudió mediante transecciones completas de la médula espinal al nacer ratas y mediante el registro de los IPSP de las neuronas motoras lumbares al final de la primera semana después del nacimiento.
El glutamato , un neurotransmisor excitatorio, suele asociarse con potenciales postsinápticos excitatorios en la transmisión sináptica. Sin embargo, un estudio realizado en el Instituto Vollum de la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón demuestra que el glutamato también puede utilizarse para inducir potenciales postsinápticos inhibidores en las neuronas. [16] Este estudio explica que los receptores metabotrópicos de glutamato presentan proteínas G activadas en las neuronas dopaminérgicas que inducen la hidrólisis de fosfoinosítidos. Los productos resultantes se unen a los receptores de trifosfato de inositol (IP3) a través de los canales de iones de calcio. El calcio proviene de los depósitos y activa la conductancia de potasio, lo que provoca una inhibición pura en las células dopaminérgicas. Los niveles cambiantes de glutamato liberado sinápticamente crean una excitación a través de la activación de los receptores ionotrópicos, seguida de la inhibición de los receptores metabotrópicos de glutamato.