La suma , que incluye tanto la suma espacial como la suma temporal , es el proceso que determina si se generará o no un potencial de acción mediante los efectos combinados de señales excitatorias e inhibidoras , tanto de múltiples entradas simultáneas (suma espacial) como de entradas repetidas (suma temporal). Dependiendo de la suma total de muchas entradas individuales, la suma puede alcanzar o no el voltaje umbral para activar un potencial de acción. [1]
Los neurotransmisores liberados desde las terminales de una neurona presináptica se dividen en dos categorías , dependiendo de los canales iónicos regulados o modulados por el receptor del neurotransmisor . Los neurotransmisores excitadores producen la despolarización de la célula postsináptica, mientras que la hiperpolarización producida por un neurotransmisor inhibidor mitigará los efectos de un neurotransmisor excitador. [2] Esta despolarización se denomina EPSP o potencial postsináptico excitador , y la hiperpolarización se denomina IPSP o potencial postsináptico inhibidor .
Las únicas influencias que las neuronas pueden tener entre sí son la excitación, la inhibición y, a través de transmisores moduladores, la polarización de la excitabilidad de las demás. A partir de un conjunto tan pequeño de interacciones básicas, una cadena de neuronas puede producir solo una respuesta limitada. Una vía puede ser facilitada por una entrada excitatoria; la eliminación de dicha entrada constituye una desfacilitación . Una vía también puede ser inhibida; la eliminación de la entrada inhibidora constituye una desinhibición , que, si hay otras fuentes de excitación en la entrada inhibidora, puede aumentar la excitación.
Cuando una neurona objetivo recibe señales de entrada de múltiples fuentes, esas señales de entrada pueden sumarse espacialmente si llegan con la suficiente proximidad temporal como para que la influencia de las señales de entrada que llegan más temprano aún no haya disminuido. Si una neurona objetivo recibe señales de entrada de una única terminal axónica y esas señales de entrada se producen repetidamente a intervalos cortos, las señales de entrada pueden sumarse temporalmente.
El sistema nervioso comenzó a ser abordado por primera vez en el ámbito de los estudios fisiológicos generales a fines del siglo XIX, cuando Charles Sherrington comenzó a estudiar las propiedades eléctricas de las neuronas. Sus principales contribuciones a la neurofisiología incluyeron el estudio del reflejo rotuliano y las inferencias que hizo entre las dos fuerzas recíprocas de excitación e inhibición. Postuló que el lugar donde se produce esta respuesta moduladora es el espacio intercelular de una vía unidireccional de circuitos neuronales. Fue el primero en introducir el posible papel de la evolución y la inhibición neuronal con su sugerencia de que “los centros superiores del cerebro inhiben las funciones excitatorias de los centros inferiores”. [1]
Gran parte del conocimiento actual sobre la transmisión sináptica química se obtuvo a partir de experimentos que analizaban los efectos de la liberación de acetilcolina en las uniones neuromusculares , también llamadas placas terminales . Entre los pioneros en esta área se encuentran Bernard Katz y Alan Hodgkin, quienes utilizaron el axón gigante del calamar como modelo experimental para el estudio del sistema nervioso. El tamaño relativamente grande de las neuronas permitió el uso de electrodos de punta fina para monitorear los cambios electrofisiológicos que fluctúan a través de la membrana. En 1941, la implementación de microelectrodos por parte de Katz en el nervio ciático gastrocnemio de las ancas de rana iluminó el campo. Pronto se generalizó que el potencial de placa terminal (PPE) por sí solo es lo que desencadena el potencial de acción muscular, que se manifiesta a través de las contracciones de las ancas de rana. [3]
Uno de los hallazgos fundamentales de Katz, en estudios realizados con Paul Fatt en 1951, fue que los cambios espontáneos en el potencial de la membrana de la célula muscular ocurren incluso sin la estimulación de la neurona motora presináptica. Estos picos de potencial son similares a los potenciales de acción, excepto que son mucho más pequeños, típicamente menores de 1 mV; por eso se los llamó potenciales de placa terminal en miniatura (MEPP). En 1954, la introducción de las primeras imágenes de microscopía electrónica de terminales postsinápticas reveló que estos MEPP eran creados por vesículas sinápticas que transportaban neurotransmisores. La naturaleza esporádica de la liberación de cantidades cuánticas de neurotransmisores condujo a la "hipótesis de la vesícula" de Katz y del Castillo, que atribuye la cuantificación de la liberación del transmisor a su asociación con vesículas sinápticas. [3] Esto también indicó a Katz que la generación del potencial de acción puede ser desencadenada por la suma de estas unidades individuales, cada una equivalente a un MEPP. [4]
En cualquier momento dado, una neurona puede recibir potenciales postsinápticos de miles de otras neuronas. Si se alcanza el umbral y se genera un potencial de acción, depende de la suma espacial (es decir, de múltiples neuronas) y temporal (de una sola neurona) de todas las entradas en ese momento. Se cree tradicionalmente que cuanto más cerca está una sinapsis del cuerpo celular de la neurona, mayor es su influencia en la suma final. Esto se debe a que los potenciales postsinápticos viajan a través de las dendritas que contienen una baja concentración de canales iónicos dependientes del voltaje . [5] Por lo tanto, el potencial postsináptico se atenúa en el momento en que alcanza el cuerpo celular de la neurona. El cuerpo celular de la neurona actúa como una computadora al integrar (sumar o sumar) los potenciales entrantes. El potencial neto luego se transmite al cono axónico , donde se inicia el potencial de acción. Otro factor que debe considerarse es la suma de las entradas sinápticas excitatorias e inhibitorias. La suma espacial de una entrada inhibitoria anulará una entrada excitatoria. Este efecto, ampliamente observado, se denomina "desviación" inhibitoria de los EPSP. [5]
La suma espacial es un mecanismo para generar un potencial de acción en una neurona con información de múltiples células presinápticas. Es la suma algebraica de potenciales de diferentes áreas de información, generalmente en las dendritas . La suma de potenciales postsinápticos excitatorios aumenta la probabilidad de que el potencial alcance el potencial umbral y genere un potencial de acción, mientras que la suma de potenciales postsinápticos inhibidores puede impedir que la célula alcance un potencial de acción. Cuanto más cerca esté la información dendrítica del cono axónico, más influirá el potencial en la probabilidad de que se active un potencial de acción en la célula postsináptica. [6]
La suma temporal se produce cuando una alta frecuencia de potenciales de acción en la neurona presináptica provoca potenciales postsinápticos que se suman entre sí. [7] La duración de un potencial postsináptico es mayor que el intervalo entre potenciales de acción entrantes. Si la constante de tiempo de la membrana celular es suficientemente larga, como es el caso del cuerpo celular, entonces la cantidad de suma aumenta. [6] La amplitud de un potencial postsináptico en el punto temporal en el que comienza el siguiente se sumará algebraicamente con él, generando un potencial mayor que los potenciales individuales. Esto permite que el potencial de membrana alcance el umbral para generar un potencial de acción. [8]
Los neurotransmisores se unen a receptores que abren o cierran canales iónicos en la célula postsináptica, creando potenciales postsinápticos (PSP). Estos potenciales alteran las probabilidades de que se produzca un potencial de acción en una neurona postsináptica. Los PSP se consideran excitatorios si aumentan la probabilidad de que se produzca un potencial de acción, e inhibidores si disminuyen las probabilidades. [4]
Por ejemplo, se sabe que el neurotransmisor glutamato desencadena principalmente potenciales postsinápticos excitatorios (PSPE) en vertebrados. La manipulación experimental puede provocar la liberación del glutamato a través de la estimulación no tetánica de una neurona presináptica. El glutamato se une entonces a los receptores AMPA contenidos en la membrana postsináptica, lo que provoca la entrada de átomos de sodio con carga positiva. [3] Este flujo de entrada de sodio conduce a una despolarización a corto plazo de la neurona postsináptica y a un PSPE. Aunque una única despolarización de este tipo puede no tener mucho efecto en la neurona postsináptica, las despolarizaciones repetidas provocadas por la estimulación de alta frecuencia pueden conducir a la suma de los PSPE y a la superación del potencial umbral. [9]
A diferencia del glutamato, el neurotransmisor GABA funciona principalmente para desencadenar potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP) en vertebrados. La unión de GABA a un receptor postsináptico provoca la apertura de canales iónicos que provocan una afluencia de iones de cloruro con carga negativa hacia la célula o un eflujo de iones de potasio con carga positiva hacia el exterior de la célula. [3] El efecto de estas dos opciones es la hiperpolarización de la célula postsináptica o IPSP. La suma con otros IPSP y EPSP contrastantes determina si el potencial postsináptico alcanzará el umbral y provocará que se active un potencial de acción en la neurona postsináptica.
Mientras el potencial de membrana se encuentre por debajo del umbral para la activación de impulsos, el potencial de membrana puede sumar las entradas. Es decir, si el neurotransmisor en una sinapsis causa una pequeña despolarización, una liberación simultánea del transmisor en otra sinapsis ubicada en otra parte del mismo cuerpo celular se sumará para causar una despolarización mayor. Esto se denomina suma espacial y se complementa con la suma temporal, en la que las liberaciones sucesivas del transmisor de una sinapsis causarán un cambio progresivo de polarización siempre que los cambios presinápticos ocurran más rápido que la tasa de decaimiento de los cambios del potencial de membrana en la neurona postsináptica. [4] Los efectos de los neurotransmisores duran varias veces más que los impulsos presinápticos y, por lo tanto, permiten la suma de efectos. Por lo tanto, el EPSP difiere de los potenciales de acción de una manera fundamental: suma las entradas y expresa una respuesta graduada, a diferencia de la respuesta de todo o nada de la descarga de impulsos. [10]
Al mismo tiempo que una neurona postsináptica determinada recibe y suma neurotransmisores excitatorios, también puede estar recibiendo mensajes contradictorios que le indican que deje de disparar. Estas influencias inhibidoras (IPSP) están mediadas por sistemas de neurotransmisores inhibidores que hacen que las membranas postsinápticas se hiperpolaricen. [11] Estos efectos se atribuyen generalmente a la apertura de canales iónicos selectivos que permiten que el potasio intracelular salga de la célula postsináptica o que entre el cloruro extracelular. En cualquier caso, el efecto neto es aumentar la negatividad intracelular y alejar el potencial de membrana del umbral para generar impulsos. [8] [10]
Cuando se generan simultáneamente EPSP e IPSP en la misma célula, la respuesta de salida estará determinada por las intensidades relativas de las entradas excitatorias e inhibidoras. Las instrucciones de salida están determinadas por este procesamiento algebraico de la información. Debido a que el umbral de descarga a través de una sinapsis es una función de las descargas presinápticas que actúan sobre ella, y debido a que una neurona dada puede recibir ramificaciones de muchos axones, el paso de impulsos en una red de tales sinapsis puede ser muy variado. [12] La versatilidad de la sinapsis surge de su capacidad para modificar la información mediante la suma algebraica de las señales de entrada. El cambio posterior en el umbral de estimulación de la membrana postsináptica puede ser mejorado o inhibido, dependiendo del químico transmisor involucrado y las permeabilidades iónicas. Por lo tanto, la sinapsis actúa como un punto de decisión en el que converge la información, y se modifica mediante el procesamiento algebraico de EPSP e IPSP. Además del mecanismo inhibidor del IPSP, existe un tipo de inhibición presináptica que implica una hiperpolarización en el axón inhibido o una despolarización persistente; que sea la primera o la segunda depende de las neuronas específicas involucradas. [6]
Los microelectrodos utilizados por Katz y sus contemporáneos palidecen en comparación con las técnicas de registro tecnológicamente avanzadas disponibles en la actualidad. La suma espacial comenzó a recibir mucha atención de la investigación cuando se desarrollaron técnicas que permitieron el registro simultáneo de múltiples loci en un árbol dendrítico. Muchos experimentos implican el uso de neuronas sensoriales, especialmente neuronas ópticas, porque incorporan constantemente una frecuencia de rango de entradas tanto inhibidoras como excitatorias. Los estudios modernos de suma neuronal se centran en la atenuación de los potenciales postsinápticos en las dendritas y el cuerpo celular de una neurona. [1] Se dice que estas interacciones son no lineales, porque la respuesta es menor que la suma de las respuestas individuales. A veces, esto puede deberse a un fenómeno causado por la inhibición llamado derivación , que es la disminución de la conductancia de los potenciales postsinápticos excitatorios. [8]
La inhibición de la derivación se muestra en el trabajo de Michael Ariel y Naoki Kogo, quienes experimentaron con el registro de células completas en el núcleo óptico basal de la tortuga. Su trabajo demostró que la suma espacial de los potenciales postsinápticos excitatorios e inhibidores causó la atenuación de la respuesta excitatoria durante la respuesta inhibidora la mayor parte del tiempo. También notaron un aumento temporal de la respuesta excitatoria que se produjo después de la atenuación. Como control, probaron la atenuación cuando los canales sensibles al voltaje se activaron mediante una corriente de hiperpolarización. Llegaron a la conclusión de que la atenuación no es causada por la hiperpolarización sino por una apertura de los canales receptores sinápticos que causa variaciones de conductancia. [13]
En cuanto a la estimulación nociceptiva , la suma espacial es la capacidad de integrar la información dolorosa de áreas extensas, mientras que la suma temporal se refiere a la capacidad de integrar estímulos nociceptivos repetitivos. El dolor generalizado y duradero son características de muchos síndromes de dolor crónico. Esto sugiere que tanto la suma espacial como la temporal son importantes en las condiciones de dolor crónico. De hecho, a través de experimentos de estimulación por presión, se ha demostrado que la suma espacial facilita la suma temporal de las entradas nociceptivas, específicamente el dolor por presión. [14] Por lo tanto, apuntar simultáneamente a los mecanismos de suma espacial y temporal puede beneficiar el tratamiento de las condiciones de dolor crónico.