Un inhibidor de la PDE3 es un fármaco que inhibe la acción de la enzima fosfodiesterasa PDE3 . Se utilizan para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda y el shock cardiogénico .
La amrinona , la milrinona y la enoximona se utilizan clínicamente para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca en presencia de shock cardiogénico. [1]
Los inhibidores de la PDE3 están indicados como inotrópicos para la terapia de la insuficiencia cardíaca aguda cuando las catecolaminas son ineficaces. [2] Estudios bien controlados han demostrado que estos fármacos generalmente aumentan la mortalidad , [3] cuando se utilizan para la terapia de la insuficiencia cardíaca aguda, por lo que deben aplicarse bajo estrecha observación. [1]
El cilostazol se utiliza para el tratamiento de la claudicación intermitente . Este fármaco tiene un efecto inotrópico positivo mucho más débil que los fármacos utilizados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda y carece de efectos cardíacos adversos significativos. [4]
Las contraindicaciones son miocardiopatía obstructiva grave , hipovolemia , taquicardia y aneurisma ventricular . Está prohibida la lactancia materna durante el tratamiento. [1]
Los efectos adversos más importantes cuando se utiliza para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda son arritmia , trombocitopenia y aumento de los niveles de transaminasas . [1] [2]
Los inhibidores de PDE3 aprobados incluyen los siguientes:
Los inhibidores de la PDE3 son un tipo de inhibidores de la fosfodiesterasa . La inhibición de la isoenzima 3 de la PDE conduce a un aumento de las concentraciones intracelulares del segundo mensajero , el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El AMPc media la fosforilación de las proteínas quinasas , que a su vez activan los canales de calcio cardíacos . Un mayor influjo de calcio desde el retículo sarcoplásmico (SR) durante la fase 2 (la fase de meseta) del potencial de acción cardíaco conduce a un efecto inotrópico positivo de los inhibidores de la PDE3: aumentan la fuerza de la contracción cardíaca. El aumento del reflujo de calcio en el SR después de la fase de meseta es responsable de su efecto lusitrópico positivo : aumentan la velocidad de relajación. Además, los inhibidores de la PDE3 actúan como vasodilatadores . [1] [2]
El reconocimiento de que el conocimiento sobre la PDE podría utilizarse para desarrollar fármacos inhibidores de la PDE condujo a una amplia investigación. La mayoría de los estudios utilizaron análogos de los sustratos de nucleótidos o derivados de inhibidores de productos naturales como la xantina (p. ej., teofilina ) y la papaverina . [6] [7]
El sitio activo de la PDE3 puede considerarse como un resumen de las ideas sobre la topografía del receptor resultantes de los inhibidores de primera generación. El modelo de la versión de Wells et al. , citado en Erhardt y Chou (1991), incluye lo siguiente:
Desde que se reconoció que los inhibidores selectivos de la PDE3 son fármacos cardiotónicos , ha habido un gran interés en el desarrollo de nuevos fármacos en esta categoría. Durante la investigación relacionada se ha sintetizado una gran cantidad de compuestos heterocíclicos. Estos compuestos constituyen una segunda generación de inhibidores de la PDE. Aunque se han dirigido principalmente a la PDE3, presentan una relación significativa entre estructura y actividad para las PDE en general. [6]
Se ha considerado que un patrón de "heterociclo-fenil-imidazol" (HPI) es necesario para la actividad inotrópica positiva en el músculo cardíaco y muchos inhibidores de segunda generación se ajustan a este patrón. [6]
La región del heterociclo : dentro de cada heterociclo hay un dipolo y un protón ácido adyacente (una función amida). Se cree que estos átomos imitan el centro electrofílico en el grupo fosfato en el AMPc y se confirma que son el sitio primario de unión. El heterociclo es un inhibidor análogo del estado de transición de la PDE. Los grupos alquilo , limitados a metilo o etilo , en el anillo heterocíclico generalmente mejoran la potencia, con excepciones ocasionales. [6] [7]
La región fenil : Parece que es necesario que exista un centro rico en electrones, como el fenilo . Los efectos beneficiosos de los grupos alquilo pequeños en el heterociclo podrían ser el de torcer el anillo central para que no se encuentre en una coplanaridad exacta con el anillo heterocíclico. Existe una torsión similar en el AMPc y existe un acuerdo general en que los inhibidores de PDE3 de alta afinidad deberían adoptar una conformación planar energéticamente favorecida que imite la conformación anti del AMPc. [6] [7]
La región imidazol : Se han colocado varios sustituyentes en la posición para del anillo central de fenilo. Son fracciones ricas en electrones y aparentemente no se puede tolerar una fracción con carga positiva en esta región del receptor de PDE. Existe un acuerdo general sobre esta potencia inhibidora: lactama ≥ alquil-CONH- ≥ imidazoilo = piridina en lugar del fenilo central con su nitrógeno en la posición 4 análoga ≥ alquil-S- > éter simple > haluro = amina > imidazolio (que es totalmente inactivo). [6]
La identificación de características comunes a los inhibidores más selectivos ha dado lugar a un "modelo de cinco puntos" con:
La teofilina es un agente no selectivo, mientras que el meribendan es un inhibidor altamente selectivo. [7]
Además, el meribendan tiene un mayor nivel de selectividad en comparación con el compuesto original CI-930 porque, además del nitrógeno básico adyacente a la fracción de lactama, posee otro nitrógeno básico (anillo de benzimidazol), opuesto al sitio de unión primario. [7]
El RPL-554 es un análogo de la trequinsina y, al igual que la trequinsina, es un inhibidor dual de las enzimas fosfodiesterasas PDE-3 y PDE-4. [8] En octubre de 2015, el RPL-554 inhalado administrado a través de un nebulizador estaba en desarrollo para la EPOC y se había estudiado en el asma. [9]
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