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Inhibidor de CDK

Un inhibidor de CDK (quinasa dependiente de ciclina) es cualquier sustancia química que inhibe la función de las CDK . Se utilizan para tratar cánceres al prevenir la sobreproliferación de células cancerosas . La FDA de EE. UU. aprobó el primer fármaco de este tipo, palbociclib (Ibrance), [1] un inhibidor de CDK4 / 6 , en febrero de 2015, para su uso en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que es receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo . Si bien existen múltiples complejos de ciclina/CDK que regulan el ciclo celular, los inhibidores de CDK dirigidos a CDK4/6 han sido los más exitosos; cuatro inhibidores de CDK4/6 han sido aprobados por la FDA. [2] No se han aprobado inhibidores dirigidos a otras CDK, pero varios compuestos están en ensayos clínicos.

Las CDK como diana del cáncer

Véase también Ribociclib#Mecanismo de acción re: CDK4
Los complejos ciclina-CDK asociados a cada fase del ciclo celular. Estas CDK son el objetivo de los inhibidores de CDK para provocar la detención del ciclo celular y evitar la proliferación celular no deseada.

El ciclo celular es un proceso altamente regulado que gobierna la división celular y está controlado por varias ciclinas y CDK. Las ciclinas fosforilan las CDK, formando complejos que las estabilizan y les permiten realizar su función. [3] Si bien las ciclinas activan las CDK, existen otras moléculas reguladoras que pueden inhibir su función. En condiciones normales, la activación e inhibición de los complejos CDK controla el comportamiento de la célula en muchos puntos de control importantes del ciclo celular para regular la división saludable. Sin embargo, este proceso puede desregularse, lo que lleva a la división descontrolada de células conocida como cáncer. [4] De hecho, en muchos cánceres humanos, las CDK son hiperactivas o las proteínas inhibidoras de CDK no son funcionales. [5] [6] Los inhibidores de CDK como terapia surgieron de la idea de que se podía restaurar el orden en un ciclo celular hiperactivo inhibiendo las CDK cuya activación impulsa el ciclo celular hacia adelante. Por lo tanto, es racional apuntar a la función de CDK para prevenir la proliferación descontrolada de células cancerosas.

Sin embargo, la validez de la CDK como diana para el cáncer debe evaluarse cuidadosamente porque los estudios genéticos han revelado que la eliminación de un tipo específico de CDK a menudo no afecta la proliferación de células o tiene un efecto solo en tipos de tejidos específicos . Por ejemplo, la mayoría de las células adultas en ratones proliferan normalmente incluso sin CDK4 y CDK2 . [7]

Además, las CDK específicas solo son activas en ciertos períodos del ciclo celular. Por lo tanto, la farmacocinética y el esquema de dosificación del compuesto candidato deben evaluarse cuidadosamente para mantener la concentración activa del fármaco durante todo el ciclo celular. [8]

Limitaciones

Otra pregunta pendiente en torno a los inhibidores de CDK como terapia es si ciertos cánceres evadirán o serán resistentes al tratamiento. Un estudio mostró que el 20% de los pacientes que estaban siendo tratados por cáncer de mama metastásico ER+ HER2-no respondieron en absoluto al tratamiento con un inhibidor de CDK4/6 debido a mutaciones preexistentes que permitían que las células cancerosas continuaran proliferando a pesar del tratamiento con el fármaco. [9] Otros estudios han demostrado que esta cifra es tan alta como el 30%. [10] Otro estudio señala que la utilidad de CDK4/6 en la clínica puede estar limitada por la resistencia adquirida a los fármacos. En este estudio, el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama ER+ y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas que albergaban mutaciones KRAS resultó en una regulación positiva de ciclina D1, CDK4 y ciclina E1, anulando los efectos de la administración del fármaco. [11]

Tipos

Malumbres et al., clasificaron los inhibidores de CDK según su especificidad objetivo: [8]

Inhibidores de CDK de amplio espectro

Inhibidores específicos de CDK

Inhibidores de objetivos múltiples

Aprobado

Inhibidores de CDK4/CDK6

Los fármacos aprobados actualmente por la FDA son todos inhibidores de CDK4/6 que se dirigen a CDK4 y CDK6, dos enzimas que controlan el punto de control de transición del ciclo celular de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Estos inhibidores del ciclo celular funcionan induciendo la detención del ciclo celular en G1. [13]

La FDA de EE. UU. ha aprobado varios medicamentos para el cáncer de mama HR positivo y HER2 negativo .

Palbociclib (PD-033299, nombre comercial Ibrance) dio resultados alentadores en un ensayo clínico de fase II en pacientes con cáncer de mama avanzado con HR positivo y HER2 negativo. [14] La adición de PD-0332991 a letrozol triplicó el tiempo medio hasta la progresión de la enfermedad a 26,1 meses en comparación con los 7,5 meses para letrozol solo. La FDA le otorgó la aprobación acelerada en febrero de 2015. [15]

Ribociclib (LEE011, nombres comerciales Kisqali y Kryxana), está aprobado por la FDA de EE. UU. en combinación con letrozol para el tratamiento del cáncer de mama en pacientes con cáncer de mama metastásico avanzado HR positivo, HER2 negativo. [16] Un ensayo clínico de fase tres encontró que ribociclib administrado en combinación con letrozol aumentó la probabilidad de supervivencia libre de progresión al 63% en los primeros 18 meses de terapia frente al 42% para letrozol solo. [17] Un análisis posterior demostró que los pacientes tratados con ribociclib y letrozol mostraron una supervivencia libre de progresión media de 25,3 meses. [16]

En septiembre de 2017, la FDA aprobó abemaciclib (LY2835219, nombre comercial Verzenio) [18] para "pacientes adultos con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR) positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo que ha progresado después de tomar una terapia que altera las hormonas del paciente". [19]

La FDA ha aprobado un medicamento para mediar los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia.

El trilaciclib (V03AF12, nombre comercial Cosela) fue aprobado en febrero de 2021 para reducir la mielosupresión inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa avanzada (ES-SCLC). [20] Sin embargo, hay ensayos clínicos activos que evalúan el uso de trilaciclib en otras formas de cáncer, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de mama y el cáncer colorrectal. [21]

El dalpiciclib está aprobado en China para su uso en combinación con fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama recurrente o metastásico HR positivo , HER2 negativo en pacientes que han progresado después de una terapia endocrina previa. [22]

En ensayos clínicos

Existen más de 10 compuestos inhibidores de CDK que han pasado por ensayos clínicos o que están actualmente en curso, a partir de 2009. La mayoría de ellos están dirigidos a múltiples CDK, pero algunos están dirigidos a CDK específicas. Por ejemplo, P1446A-05 se dirige a CDK4. Se están dirigiendo a varios tipos de cánceres, incluyendo leucemia , melanoma , tumores sólidos y otros tipos. En algunos casos, se dirigen a tipos de cáncer muy específicos, como "melanoma positivo para la expresión de ciclina D1" para maximizar la eficacia. [23]

A partir de febrero de 2017 , trilaciclib (G1T28, inhibidor de CDK4/6, G1 Therapeutics ) se encuentra en múltiples ensayos clínicos de fase II. [24] El fármaco se está probando como un método para reducir los efectos adversos de la quimioterapia. En agosto de 2019, trilaciclib recibió la designación de terapia innovadora [25] por su capacidad para minimizar la supresión de la médula ósea inducida por la quimioterapia . A partir de agosto de 2020 , el fármaco estaba bajo revisión prioritaria de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el cáncer de pulmón de células pequeñas con una fecha de decisión de solicitud del 15 de febrero de 2021. [26]

Aunque los inhibidores de CDK4/6 han tenido el mayor éxito, los inhibidores de CDK dirigidos a otras CDK también están siendo sometidos a ensayos clínicos. [27]

Terapias combinadas

Debido a los problemas recurrentes con la resistencia a los inhibidores de CDK y los pacientes que no responden, el enfoque actual de muchos ensayos clínicos incluye el examen de los resultados de la administración de inhibidores de CDK en combinación con otras terapias existentes. El interés en las terapias combinadas también se debe en parte al hecho de que los inhibidores de CDK detienen el ciclo celular para detener el crecimiento del cáncer, pero no inducen la apoptosis para reducir el tamaño del tumor. [10] Por lo tanto, muchos ensayos clínicos están interesados ​​en observar si hay mejores resultados de salud al combinar inhibidores de CDK con otras formas de terapia. Por ejemplo, el uso de una combinación de Palbociclib (inhibidor de CDK4/6), Fulvestrant (antagonista del receptor de estrógeno) y Avelumab (anticuerpo monoclonal) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico ER+ HER- está actualmente en ensayos clínicos de fase II. [30]

Otro

Con base en los resultados del acoplamiento molecular, se examinaron los ligandos 3, 5, 14 y 16 entre 17 compuestos de benzosubereno fusionados con pirrolona como inhibidores potentes y específicos sin ninguna reactividad cruzada contra diferentes isoformas de CDK. El análisis de simulaciones MD y estudios MM-PBSA reveló los perfiles de energía de enlace de todos los complejos seleccionados. Los ligandos seleccionados tuvieron un mejor desempeño que el candidato a fármaco experimental (roscovitina). Los ligandos 3 y 14 mostraron especificidad para CDK7 y los ligandos 5 y 16 fueron específicos contra CDK9. Se espera que estos ligandos tengan un menor riesgo de efectos secundarios debido a su origen natural. [32]

La interpretación de simulaciones dinámicas y estudios de energía libre de enlace revelaron que Ligand2 (de 17 compuestos de benzosubereno fusionado con pirrolona (PBS) sintetizados internamente) tiene una energía libre estable y equivalente a los inhibidores de Flavopiridol, SU9516 y CVT-313. Ligand2 fue examinado como un inhibidor selectivo de CDK2 sin unión fuera del objetivo (CDK1 y CDK9) en función de la eficiencia del ligando y la afinidad de enlace. [33]

Resumen gráfico de CDK2 [33]

Véase también

Referencias

  1. ^ "La FDA aprueba Ibrance para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado". Administración de Alimentos y Medicamentos . Archivado desde el original el 2018-01-26 . Consultado el 2019-12-16 .
  2. ^ Mughal, Muhammad Jameel; Bhadresha, Kinjal; Kwok, Hang Fai (1 de enero de 2023). "Inhibidores de CDK del pasado al presente: una nueva ola de terapia contra el cáncer". Seminarios en biología del cáncer . 88 : 106–122. doi : 10.1016/j.semcancer.2022.12.006 . ISSN  1044-579X. PMID  36565895.
  3. ^ Ding, Lei; Cao, Jiaqi; Lin, Wen; Chen, Hongjian; Xiong, Xianhui; Ao, Hongshun; Yu, Min; Lin, Jie; Cui, Qinghua (13 de marzo de 2020). "El papel de las quinasas dependientes de ciclina en la progresión del ciclo celular y las estrategias terapéuticas en el cáncer de mama humano". Revista internacional de ciencias moleculares . 21 (6): 1960. doi : 10.3390/ijms21061960 . ISSN  1422-0067. PMC 7139603 . PMID  32183020. 
  4. ^ Malumbres, Marcos; Barbacid, Mariano (marzo de 2009). "Ciclo celular, CDK y cáncer: un paradigma cambiante". Nature Reviews Cancer . 9 (3): 153–166. doi :10.1038/nrc2602. ISSN  1474-1768. PMID  19238148. S2CID  2613411.
  5. ^ Malumbres, M; Barbacid, M (2001). "Ir en bicicleta o no hacerlo: una decisión crítica en el cáncer". Nature Reviews Cancer . 1 (3): 222–31. doi :10.1038/35106065. PMID  11902577. S2CID  1967666.
  6. ^ Malumbres, M; Barbacid, M (2009). "Ciclo celular, CDK y cáncer: un paradigma cambiante". Nature Reviews Cancer . 9 (3): 153–66. doi :10.1038/nrc2602. PMID  19238148. S2CID  2613411.
  7. ^ Barrière, C; Santamaría, D; Cerqueira, A; Galán, J; Martín, A; Ortega, S; Malumbres, M; Dubus, P; Barbacid, M (2007). "Los ratones prosperan sin Cdk4 y Cdk2". Oncología Molecular . 1 (1): 72–83. doi :10.1016/j.molonc.2007.03.001. PMC 5543859 . PMID  19383288. 
  8. ^ ab Malumbres, M; Pevarello, P; Barbacid, M; Bischoff, JR (2008). "Inhibidores de CDK en la terapia del cáncer: ¿Qué sigue?". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 29 (1): 16–21. doi :10.1016/j.tips.2007.10.012. PMID  18054800.
  9. ^ Scheidemann, Erin R.; Shajahan-Haq, Ayesha N. (14 de noviembre de 2021). "Resistencia a los inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos". Revista internacional de ciencias moleculares . 22 (22): 12292. doi : 10.3390/ijms222212292 . ISSN  1422-0067. PMC 8625090 . PMID  34830174. 
  10. ^ ab Rampioni Vinciguerra, Gian Luca; Sonego, Maura; Segatto, Ilenia; Dall'Acqua, Alessandra; Vecchione, Andrea; Baldassarre, Gustavo; Belletti, Bárbara (27 de mayo de 2022). "Inhibidores de CDK4/6 en terapias combinadas: mejor en compañía que solo: una mini revisión". Fronteras en Oncología . 12 : 891580. doi : 10.3389/fonc.2022.891580 . ISSN  2234-943X. PMC 9197541 . PMID  35712501. 
  11. ^ Kong, Tim; Xue, Yibo; Cencic, Regina; Zhu, Xianbing; Monast, Anie; Fu, Zheng; Pilon, Virginie; Sangwan, Veena; Guiot, Marie-Christine; Foulkes, William D.; Porco, John A.; Park, Morag; Pelletier, Jerry; Huang, Sidong (noviembre de 2019). "Los inhibidores de eIF4A suprimen la respuesta de retroalimentación del ciclo celular y la resistencia adquirida a la inhibición de CDK4/6 en el cáncer". Terapéutica molecular del cáncer . 18 (11): 2158–2170. doi :10.1158/1535-7163.MCT-19-0162. ISSN  1535-7163. PMC 7132330 . PMID  31395685. 
  12. ^ abc Zhang, Mengna; Zhang, Lingxian; Hola, Ruoxuan; Li, Xiao; Cai, Haonan; Wu, Xuan; Zheng, Qiping; Cai, Cheguo (15 de mayo de 2021). "Inhibidores de CDK en la terapia del cáncer, una descripción general del desarrollo reciente". Revista estadounidense de investigación del cáncer . 11 (5): 1913-1935. ISSN  2156-6976. PMC 8167670 . PMID  34094661. 
  13. ^ Goel, Shom; DeCristo, Molly J.; McAllister, Sandra S.; Zhao, Jean J. (noviembre de 2018). "Inhibición de CDK4/6 en el cáncer: más allá del arresto del ciclo celular". Tendencias en biología celular . 28 (11): 911–925. doi :10.1016/j.tcb.2018.07.002. ISSN  0962-8924. PMC 6689321 . PMID  30061045. 
  14. ^ "Un nuevo agente prolonga el tiempo de progresión del cáncer de mama". 6 de diciembre de 2012.
  15. ^ "La FDA otorga aprobación acelerada a palbociclib para el cáncer de mama avanzado - Instituto Nacional del Cáncer" www.cancer.gov . 2015-02-11 . Consultado el 2020-12-31 .
  16. ^ ab "Novartis Kisqali® (ribociclib, LEE011) recibe la aprobación de la FDA como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico HR+/HER2- en combinación con cualquier inhibidor de la aromatasa". Novartis . Consultado el 12 de septiembre de 2017 .
  17. ^ Hortobagyi, GN; Stemmer, SM; Burris, HA; Sí, YS; Sonke, GS; Paluch-Shimon, S; Campone, M; Blackwell, KL; Andrés, F; Vino, EP; Janni, W; Verma, S; Conte, P; Arteaga, CL; Cameron, fiscal del distrito; Petrakova, K; Hart, LL; Villanueva, C; Chan, A; Jacobsen, E; Nusch, A; Burdaeva, O; Grischke, EM; Alba, E; Wist, E; Marschner, N; Favret, AM; Yardley, D; Bachelot, T; Tseng, LM; Azul, S; Xuan, F; Souami, F; Molinero, M; Germa, C; Hirawat, S; O'Shaughnessy, J (3 de noviembre de 2016). "Ribociclib como terapia de primera línea para el cáncer de mama avanzado con HR positivo". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 375 (18): 1738–1748. doi : 10.1056/NEJMoa1609709 . hdl : 11577/3219743 . PMID  27717303.
  18. ^ Lu, Janice (13 de agosto de 2015). "Palbociclib: un inhibidor de CDK4/CDK6 de primera clase para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos". Journal of Hematology & Oncology . 8 (1): 98. doi : 10.1186/s13045-015-0194-5 . PMC 4534142 . PMID  26264704. 
  19. ^ "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para ciertos cánceres de mama avanzados o metastásicos" (Nota de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). 28 de septiembre de 2017.
  20. ^ Powell, Kerrington; Prasad, V (19 de agosto de 2021). "Sobre la aprobación por parte de la FDA de trilaciclib (Cosela) en el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso". Oncología Traslacional . 14 (11): 101206. doi :10.1016/j.tranon.2021.101206. ISSN  1936-5233. PMC 8379686 . PMID  34419683. 
  21. ^ Dhillon, Sohita (1 de mayo de 2021). "Trilaciclib: primera aprobación". Drugs . 81 (7): 867–874. doi :10.1007/s40265-021-01508-y. ISSN  1179-1950. PMID  33861388. S2CID  233258487.
  22. ^ "Dalpiciclib en combinación con letrozol o anastrozol mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, HR positivo y HER2 negativo, sin tratamiento sistémico previo". hengrui.com .
  23. ^ Lapenna, S; Giordano, A (2009). "Quinasas del ciclo celular como dianas terapéuticas para el cáncer". Nature Reviews Drug Discovery . 8 (7): 547–66. doi :10.1038/nrd2907. PMID  19568282. S2CID  7417169.
  24. ^ Ensayos de trilaciclib
  25. ^ "Terapias innovadoras". Amigos de la investigación del cáncer . Consultado el 28 de diciembre de 2020 .
  26. ^ personal, por. "La FDA otorga una revisión prioritaria de trilaciclib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas". www.uspharmacist.com . Consultado el 28 de diciembre de 2020 .
  27. ^ ab Łukasik, Paweł; Baranowska-Bosiacka, Irena; Kulczycka, Katarzyna; Gutowska, Izabela (10 de marzo de 2021). "Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas: tipos y su mecanismo de acción". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 22 (6): 2806. doi : 10.3390/ijms22062806 . ISSN  1422-0067. PMC 8001317 . PMID  33802080. 
  28. ^ "CTG Labs - NCBI". clinicaltrials.gov . Consultado el 14 de diciembre de 2023 .
  29. ^ "CTG Labs - NCBI". clinicaltrials.gov . Consultado el 14 de diciembre de 2023 .
  30. ^ "CTG Labs - NCBI". clinicaltrials.gov . Consultado el 14 de diciembre de 2023 .
  31. ^ Purvalanol A, Olomoucina II y Roscovitina inhiben el transportador ABCB1 y potencian sinérgicamente los efectos citotóxicos de la daunorrubicina in vitro.
  32. ^ Singh R, Bhardwaj VK, Das P, Purohit R (noviembre de 2019). "Análogos naturales que inhiben las isoformas de proteínas quinasas dependientes de ciclina selectivas: una perspectiva computacional". Journal of Biomolecular Structure and Dynamics . 38 (17): 5126–5135. doi :10.1080/07391102.2019.1696709. PMID  3176087. S2CID  208276454.
  33. ^ ab Singh R, Bhardwaj VK, Sharma J, Das P, Purohit R (marzo de 2021). "Identificación de un inhibidor selectivo de la quinasa 2 dependiente de ciclina a partir de la biblioteca de compuestos de benzosubereno fusionados con pirrolona: una exploración in silico". Journal of Biomolecular Structure and Dynamics . 40 (17): 7693–7701. doi :10.1080/07391102.2021.1900918. PMID  33749525. S2CID  232309609.