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Rasgos familiares del sueño

Los rasgos familiares del sueño son variaciones hereditarias en los patrones de sueño, que resultan en tiempos de sueño-vigilia anormales y/o una duración anormal del sueño.

Los ritmos circadianos son cambios fisiológicos y biológicos coordinados que oscilan en un ciclo de aproximadamente 24 horas. Las alteraciones de estos ritmos en los seres humanos pueden afectar la duración, el inicio y/o la calidad del sueño durante este ciclo, lo que da lugar a rasgos familiares del sueño. Estos rasgos no son necesariamente síndromes porque no siempre causan angustia entre los individuos. En lugar de ser trastornos, los rasgos familiares del sueño son variaciones en las tendencias biológicas de un individuo en cuanto a los tiempos de sueño-vigilia, y solo se consideran síndromes si los individuos afectados se quejan de interferencias en la vida, en cuyo caso pueden caer dentro de la categoría de Trastornos del Ritmo Circadiano del Sueño (CRSD) que afectan el tiempo de sueño y los ritmos circadianos . Algunos de estos trastornos circadianos incluyen el Trastorno de la Fase Avanzada del Sueño (ASPD) y el Trastorno de la Fase Retrasada del Sueño (DSPD). Los rasgos familiares del sueño son más específicos que el CRSD porque son hereditarios e involucran una amplia gama de genes mendelianos . Se ha demostrado que los genes influyen significativamente en los horarios de sueño de los mamíferos, incluidos los humanos, y son responsables de un tercio de la variación en la calidad y duración del sueño. [1] Los estudios en gemelos monocigóticos humanos han proporcionado evidencia de que los factores genéticos también afectan los patrones de sueño "normales", es decir, aquellos en los que ningún individuo ha sido diagnosticado con un rasgo fenotípico de sueño alterado. [1]

El tiempo de sueño está controlado por el reloj circadiano , que puede sincronizarse con los estímulos ambientales (generalmente un ciclo de luz-oscuridad) y está regulado por un bucle de retroalimentación de transcripción-traducción (TTFL). En los humanos, hay múltiples genes involucrados en este reloj biológico molecular, que cuando mutan pueden resultar en trastornos del sueño como la fase avanzada del sueño familiar (FASP), la fase retrasada del sueño familiar (FDSP) y el sueño corto natural familiar (FNSS). Algunas mutaciones en genes mendelianos que están involucrados en la TTFL se han identificado como las causas de estos rasgos del sueño, incluyendo PER2 , PER3 , CRY2 , CRY1 . [2] [3] Otros genes mendelianos que no se sabe que desempeñen un papel central en la TTFL pero que están involucrados en el FNSS incluyen DEC2 y ADRB1 . [4] [5]

En algunos rasgos familiares del sueño, puede haber un cambio en el cronotipo de un individuo , que describe el momento de los comportamientos de sueño-vigilia que resultan de los ritmos circadianos. El cronotipo puede cambiar dependiendo de múltiples factores, incluidos el género y la edad. Las personas con FASP tienen cronotipos más tempranos y las personas con FDSP tienen cronotipos más tardíos en comparación con un período de sueño convencional que va aproximadamente de las 10 p. m. a las 7 a. m. [6] Las personas pueden cumplir los criterios de FASP o FDSP si tienen una fase de sueño avanzada o una fase de sueño retrasada y al menos un familiar de primer grado con el rasgo. Los investigadores han examinado la prevalencia humana de FASP y la encontraron entre el 0,33 y el 0,5 % al incluir a las personas que comienzan a dormir aproximadamente a las 8:30 p. m. y terminan a las 5:30 a. m. La FDSP, que incluye a las personas que comienzan y terminan el sueño con retraso, tiene una prevalencia humana desconocida y puede variar según la ubicación, la definición y la edad. [6]

Historia de los descubrimientos

Los rasgos familiares del sueño han sido difíciles de estudiar debido a las diversas influencias ambientales (como las alarmas diarias sincronizadas , la luz artificial por la noche y la ingesta de cafeína o estimulantes ) que pueden contribuir a diferentes fenotipos conductuales en los seres humanos. A pesar de estas posibles dificultades, Louis Ptáček y sus colegas descubrieron evidencia de una variante del ritmo circadiano familiar humano en la década de 1990. Esta variante resultó en un período más corto y un avance de los ritmos de melatonina y temperatura y se denominó inicialmente síndrome de fase avanzada del sueño (ASPS) en una publicación de 1999. [7] Las personas con ASPS tienen inicios de sueño y vigilia más tempranos, lo que significa que se acuestan y se despiertan antes en comparación con los grupos de control. La primera participante con este fenotipo dijo a los investigadores que reconocía patrones de sueño similares en su familia. A partir de entrevistas estructuradas y análisis de pedigrí familiar, se identificó que algunas de estas personas también tenían ASPS, lo que proporcionó evidencia de que este fenotipo podría ser genético, lo que resulta en la fase avanzada del sueño familiar (FASP). En esta publicación de 1999, los investigadores también pudieron concluir que este rasgo tiene un modo de herencia autosómico dominante con alta penetrancia. [7] Esto significa que los genes involucrados en FASP se transmiten a través de cromosomas no sexuales, y un individuo solo necesita una copia del gen a través de homólogos para que el gen se exprese. Desde esta publicación inicial de FASP de 1999, otros biólogos circadianos, incluidos Phyllis Zee y Joseph Takahashi, han realizado más análisis genéticos. Publicaron un artículo en 2001 que presentaba datos que mostraban un caso caracterizado fenotípicamente de síndrome de fase avanzada del sueño para proporcionar más evidencia de que este rasgo puede ser hereditario. [8] Desde estos estudios, Csnk1d , PER2 , PER3 y CRY2 se han identificado como importantes en FASP hereditario. [2] [9]

Otro rasgo del sueño, el síndrome de la fase de sueño retrasada (DSPS), fue identificado por primera vez por Elliot Weitzman y sus colegas en 1981. Las personas con DSPS normalmente no pueden conciliar el sueño hasta más tarde y se despiertan más tarde en comparación con los grupos de control. A menudo no pueden conciliar el sueño hasta entre las 2:00 y las 6:00 a. m., pero luego tienen una duración de sueño normal. Sin embargo, no se planteó la hipótesis de que el DSPS tuviera un componente genético hasta que los investigadores de la Universidad de California en San Diego descubrieron un pedigrí familiar con DSPS en 2001, agregando esta fase de sueño retrasada familiar (FDSP) a la lista de rasgos hereditarios del sueño. [10] [11] Casi dos décadas después, en 2017, Michael Young y sus colegas en Nueva York publicaron hallazgos que respaldaron aún más que el sueño retrasado tiene un componente genético, lo que resulta en FDSP. Estos científicos informaron que una mutación en CRY1 , un componente del TTFL que reprime Clock y Bmal1 , da como resultado una variación de ganancia de función que alarga el período circadiano. [3]

Además de estos hallazgos, el sueño corto natural familiar (FNSS, por sus siglas en inglés) es otro rasgo hereditario del sueño que se ha estudiado en los últimos años. En 2009, Ying-Hui Fu y Ptáček descubrieron el primer gen del sueño corto al identificar una mutación en el gen DEC2 que resultó en un promedio de 6,25 horas de sueño por noche en lugar de 8,06 horas, una característica distintiva del FNSS. [12] Este fue el primer descubrimiento genético para este rasgo del sueño, ampliando el alcance de la investigación sobre los rasgos del sueño familiar. En 2019, Ptáček y Fu publicaron una investigación adicional sobre el aspecto genético del FNSS, identificando una mutación en el gen ADRB1 que aumenta la actividad de las neuronas ADRB1+ en la protuberancia dorsal . [4] [13]

La mayor parte de la investigación realizada hasta ahora ha estado en torno a FASP, FDSP y FNSS, con estudios recientes que comienzan a examinar los roles de la variabilidad hereditaria del sueño en el trastorno del espectro autista (TEA) y la enfermedad de Alzheimer (EA). [2] El TEA, un trastorno del desarrollo neurológico , tiene evidencia de componentes genéticos y las personas afectadas han informado una alta prevalencia de insomnio . Fu, Ptáček y colegas han planteado la hipótesis de que puede ser interesante examinar si los rasgos y las interrupciones del sueño pueden exacerbar el neurodesarrollo atípico en el TEA. [2] Además, investigaciones recientes sobre la EA, una enfermedad neurodegenerativa , han sugerido que la interrupción del sueño podría contribuir a la enfermedad. Un factor característico de la EA es la acumulación de placas . Estas placas generalmente se encuentran en un nivel más bajo en el espacio intersticial del cerebro cuando un individuo se despierta por primera vez y luego, durante las horas de vigilia, estos niveles aumentan. La interrupción del sueño puede eliminar la reducción de los niveles, lo cual es importante durante la progresión de la enfermedad. [2] Tanto el TEA como el TEA demuestran cómo la heredabilidad de los rasgos del sueño también puede estar involucrada en trastornos y enfermedades que tradicionalmente no se consideran circadianos, pero se debe realizar más investigación en este campo. [2]

Rasgos hereditarios del sueño

Las funciones de heredabilidad de muchos rasgos del sueño no se conocen bien, lo que subraya la importancia de seguir investigando el genoma humano.

Fase avanzada del sueño familiar

La fase avanzada del sueño familiar (FASP, por sus siglas en inglés) hace que el reloj circadiano del individuo esté sincronizado con el entorno, pero da la impresión de que no es así. [8] Este rasgo se desarrolla típicamente durante la mediana edad y es más común en adultos mayores. Los individuos afectados suelen tener un período de sueño libre de aproximadamente 22 horas, más corto que la persona promedio, que tiene un período de sueño libre cercano a las 24 horas. Esto también significa que ciertos marcadores fisiológicos, como la temperatura corporal y la melatonina, estarán presentes en niveles más altos a principios del día en comparación con una persona promedio. [8]

Síntomas

El síndrome de FASP se caracteriza por unas horas de sueño y de vigilia excesivamente tempranas. Además, las personas pueden experimentar somnolencia diurna excesiva si se ven obligadas a cumplir un horario que no coincide con su reloj biológico personal. [8] Las personas con FASP suelen tener una fase adelantada de 4 a 6 horas en comparación con la persona promedio. [6]

Tratos

El FASP se trata tradicionalmente con fototerapia por las noches o de forma conductual con cronoterapia . Las personas con FASP normalmente necesitan un retraso de dos horas por día para permanecer sincronizadas, debido a su período de 22 horas. Las intervenciones farmacológicas suelen evitarse debido a los riesgos asociados con la somnolencia inducida por fármacos durante el día. [14]

Base molecular

La FASP se ha mapeado en el cromosoma 2q . Los genes que se sabe que influyen en la presentación de la FASP son CRY2 , PER2 , PER3 y CK1∂ . [8] También se ha demostrado que TIMELESS ( hTIM ) causa FASP. [15] Estas mutaciones son críticas en el fenotipo y la heredabilidad del rasgo. [9] Este rasgo se hereda de manera autosómica dominante. [7]

Fase de sueño retrasada familiar

La fase de sueño retrasada familiar (FDSP, por sus siglas en inglés) hace que el reloj circadiano del individuo esté sincronizado con su entorno, pero da la impresión de que no es así. Este rasgo se desarrolla típicamente en la adolescencia. [16] Los individuos afectados tienen un período de sueño libre que es más largo que el promedio de 24 horas, lo que significa que ciertos marcadores fisiológicos, como la temperatura corporal y la melatonina, están presentes en niveles más altos más tarde en el día en comparación con la persona promedio.

Síntomas

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se caracteriza típicamente por horas de sueño y de vigilia excesivamente tardías, y puede incluir somnolencia diurna si el individuo se ve obligado a adherirse a un horario que no coincide con su reloj biológico personal. Las personas con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) pueden tener comorbilidades con depresión , trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) , obesidad y trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) . [17]

Tratos

El tratamiento suele ser no farmacológico, siendo la fototerapia una intervención habitual. También se utiliza ocasionalmente la cronoterapia con retraso de fase . La melatonina tomada por la noche no modifica el ritmo circadiano del individuo, pero puede actuar como una solución temporal. [18]

Base molecular

La FDSP es hereditaria y está vinculada a mutaciones en los genes PER3 y CRY1 , que dan lugar al fenotipo del sueño retrasado. [3]

Insomnio familiar letal

El insomnio familiar letal (IFL) es un trastorno que provoca problemas para dormir, problemas de habla y coordinación y, finalmente, demencia . La mayoría de los afectados mueren en unos pocos años y el trastorno no tiene cura. El trastorno puede manifestarse en cualquier momento entre los 18 y los 60 años, pero la edad promedio de los individuos afectados es de 50 años. [19]

Síntomas

El trastorno tiene una progresión de cuatro etapas: comienza con insomnio, luego alucinaciones, luego incapacidad para dormir y pérdida de peso drástica y, finalmente, demencia, seguida de muerte. Las personas tienen un pronóstico de 6 a 36 meses después de que comienzan a experimentar síntomas. [19]

Tratos

Debido al pronóstico del trastorno, el tratamiento suele ser mínimo y paliativo . Las pastillas para dormir y otros tratamientos tradicionales no resultan beneficiosos para tratar la FFI. [20]

Base molecular

El trastorno es causado por una mutación del gen PRNP que da lugar a la creación de un prión . [21] Estos priones provocan neurodegeneración , lo que conduce a la FFI. Esta mutación puede producirse de forma espontánea o transmitirse de forma autosómica dominante . [21]

Sueño corto natural familiar

El sueño corto natural familiar (SNNF) es una categoría distinta del sueño corto habitual. Las personas con este rasgo suelen dormir entre 4 y 6,5 horas al día, pero no tienen somnolencia diurna y no necesitan recuperar el sueño los fines de semana. Después de la privación del sueño, estas personas tienen un déficit de sueño menor que las personas sin SNNF. Además, las personas afectadas tienen un mayor impulso conductual, lo que hace que muchas tengan trabajos de alta presión, y pueden tener una mejor capacidad para lidiar con el estrés. Las personas con SNNF suelen ser confundidas con personas que padecen insomnio . [6] La prevalencia del SNNF es actualmente desconocida, sin embargo, las mutaciones en los genes DEC2 y ADRB1 , NPSR1 y GRM1 se han relacionado con el SNNF. [6] [22] [23]

Síntomas

El síndrome de sueño neurótico es único porque las personas con este rasgo del sueño no muestran síntomas de sueño más corto y pueden estar activas y funcionar con normalidad. [6]

Tratos

Para algunas personas, el FNSS puede ser visto como algo beneficioso en lugar de perjudicial. Por lo tanto, dado que el FNSS no afecta negativamente a la mayoría de las personas afectadas, las opciones de tratamiento para este problema no han sido bien investigadas ni documentadas. [6]

Efectos sobre la salud

Estas mutaciones parecen reducir la patología del Alzheimer en ratones. [24]

Base molecular

En 2009, Ying-Hui Fu y sus colegas describieron cómo una variante genética en DEC2 produjo el fenotipo de sueño corto. [6] En esta variante, un residuo de arginina se sustituye por un residuo de prolina típicamente presente en la posición 384. [25] Dentro de la familia estudiada, las personas que tenían la mutación DEC2 tenían duraciones de sueño más cortas. Los investigadores encontraron el mismo fenotipo al mutar este gen en Drosophila y ratones. [6] Curiosamente, encontraron que los ratones mutantes no mostraron cambios en su período de actividad de funcionamiento libre. [25] DEC2 funciona como un represor transcripcional y aumenta la expresión de hipocretina , que promueve un estado de vigilia. [6] DEC2 inhibe la activación de CLOCK / BMAL1 de PER, a través de la interacción proteína-proteína o la competencia por los elementos transcripcionales E-box . [25] Un estudio separado que utilizó gemelos dicigóticos con una nueva mutación DEC2 mostró que un gemelo tenía una duración de sueño más corta. Estos resultados demuestran que DEC2 puede afectar la duración del sueño a través de una represión transcripcional debilitada. [6]

Otro gen importante implicado en el síndrome de sueño tardío es el ADRB1 . Las neuronas ADRB1 en ratones están activas cuando están despiertas y se encuentran en la parte dorsal del puente de Varolio . A través de estudios familiares adicionales, las mutaciones en ADRB1 han demostrado el fenotipo de sueño reducido. [6]

En un estudio más reciente realizado por Lijuan Xing y sus colegas, se vinculó el NPSR1 con el síndrome de sueño tardío. En este estudio, los investigadores identificaron una familia con una mutación en el gen NPSR1, que causaba un fenotipo de sueño breve. El NPSR1 es un receptor acoplado a proteína G que desempeña un papel en los comportamientos de vigilia y sueño. Esta mutación del NPSR1 se recreó en ratones y los investigadores encontraron que estaba presente el mismo fenotipo de sueño breve. [22]

En otro estudio realizado por Guangsen Shi y sus colegas, se vinculó el GRM1 con el síndrome de FNSS. En este estudio, los investigadores identificaron dos mutaciones del GRM1 en dos familias diferentes de síndrome de FNSS. Recrearon estas mismas mutaciones en modelos de ratón y descubrieron que hacían que los ratones durmieran menos. [23]

Comprender cómo estas personas son capaces de tolerar una mayor presión del sueño y un mayor impulso conductual resultará útil para muchas personas que tienen trabajos que requieren largos períodos de vigilia. [6]

Sueño prolongado natural familiar

Es probable que exista el sueño natural prolongado familiar (FNLS, por sus siglas en inglés), sin embargo, no se han encontrado variantes genéticas que lo causen. Las personas con FNLS probablemente necesiten más de 8 horas de sueño por día para sentirse bien descansadas. Este grupo de personas puede ser más difícil de detectar debido a comorbilidades , como la depresión . Se necesitan investigaciones adicionales para aprender más sobre este rasgo del sueño. [6]

Véase también

Referencias

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