La ingeniería de cristales estudia el diseño y la síntesis de estructuras de estado sólido con propiedades deseadas mediante el control deliberado de interacciones intermoleculares . Es un campo académico interdisciplinario que une la química del estado sólido y la supramolecular. [1]
Las principales estrategias de ingeniería que se utilizan actualmente son los enlaces de hidrógeno y halógeno y los enlaces de coordinación. [2] Estos pueden entenderse con conceptos clave como el sintón supramolecular y la unidad de construcción secundaria. [3]
El término "ingeniería de cristales" fue utilizado por primera vez en 1955 por R. Pepinsky [4], pero el punto de partida se atribuye a menudo a Gerhard Schmidt [5] en relación con las reacciones de fotodimerización en ácidos cinámicos cristalinos . Desde este uso inicial, el significado del término se ha ampliado considerablemente para incluir muchos aspectos de la química supramolecular del estado sólido . Una definición moderna útil es la proporcionada por Gautam Desiraju , quien en 1988 definió la ingeniería de cristales como "la comprensión de las interacciones intermoleculares en el contexto del empaquetamiento de cristales y la utilización de dicha comprensión en el diseño de nuevos sólidos con propiedades físicas y químicas deseadas". [6] Dado que muchas de las propiedades a granel de los materiales moleculares están dictadas por la forma en que se ordenan las moléculas en el estado sólido, está claro que la capacidad de controlar este ordenamiento permitiría controlar estas propiedades.
La ingeniería de cristales se basa en enlaces no covalentes para lograr la organización de moléculas e iones en estado sólido. Gran parte del trabajo inicial sobre sistemas puramente orgánicos se centró en el uso de enlaces de hidrógeno, aunque los enlaces de coordinación y halógenos proporcionan un control adicional en el diseño de cristales. [8]
El autoensamblaje molecular es el núcleo de la ingeniería de cristales y generalmente implica una interacción entre caras complementarias de enlaces de hidrógeno o un metal y un ligando . Los "sintones supramoleculares" son bloques de construcción que son comunes a muchas estructuras y, por lo tanto, se pueden usar para ordenar grupos específicos en el estado sólido. [9]
La síntesis intencional de cocristales se logra con mayor frecuencia con fuertes interacciones heteromoleculares. La principal relevancia de los cristales multicomponentes se centra en el diseño de cocristales farmacéuticos. [10] Los cocristales farmacéuticos generalmente están compuestos de un API ( ingrediente farmacéutico activo ) con otras sustancias moleculares que se consideran seguras de acuerdo con las pautas proporcionadas por la OMS ( Organización Mundial de la Salud ). Varias propiedades (como solubilidad, biodisponibilidad, permeabilidad) de un API se pueden modular a través de la formación de cocristales farmacéuticos.
Las arquitecturas 2D (es decir, arquitecturas molecularmente gruesas) son una rama de la ingeniería de cristales. [11] La formación (a menudo denominada autoensamblaje molecular dependiendo de su proceso de deposición) de dichas arquitecturas radica en el uso de interfaces sólidas para crear monocapas adsorbidas. Dichas monocapas pueden presentar cristalinidad espacial. [12] [13] Sin embargo, la dinámica y amplia gama de morfologías de monocapa que van desde amorfas hasta estructuras en red han hecho que el término ingeniería supramolecular (2D) sea un término más preciso. Específicamente, la ingeniería supramolecular se refiere a "(El) diseño (de) unidades moleculares de tal manera que se obtenga una estructura predecible" [14] o como "el diseño, síntesis y autoensamblaje de módulos moleculares bien definidos en arquitecturas supramoleculares hechas a medida". [15]
Las técnicas microscópicas de sonda de barrido permiten la visualización de conjuntos bidimensionales.
El polimorfismo , el fenómeno por el cual el mismo compuesto químico existe en más de una forma cristalina, es relevante comercialmente porque las formas polimórficas de los fármacos pueden tener derecho a protección de patente independiente. Se espera que la importancia de la ingeniería de cristales para la industria farmacéutica crezca exponencialmente. [16]
El polimorfismo surge debido a la competencia entre factores cinéticos y termodinámicos durante la cristalización. Si bien las interacciones intermoleculares fuertes de largo alcance determinan la formación de cristales cinéticos, la concentración de moléculas generalmente determina el resultado termodinámico. La comprensión de esta dicotomía entre la cinética y la termodinámica constituye el foco de la investigación relacionada con el polimorfismo.
En las moléculas orgánicas se observan principalmente tres tipos de polimorfismo. El polimorfismo de empaquetamiento surge cuando las moléculas se empaquetan de diferentes maneras para dar lugar a diferentes estructuras. El polimorfismo conformacional, por otro lado, se observa principalmente en moléculas flexibles, donde las moléculas tienen múltiples posibilidades conformacionales dentro de una pequeña ventana de energía. Como resultado, se pueden obtener múltiples estructuras cristalinas con la misma molécula pero en diferentes conformaciones. La forma más rara de polimorfismo surge de las diferencias en el sintón primario y este tipo de polimorfismo se denomina polimorfismo de sintón.
La predicción de la estructura cristalina (CSP) es un método computacional para generar estructuras cristalinas energéticamente factibles (con los correspondientes parámetros posicionales y de grupo espacial) a partir de una estructura molecular dada. El ejercicio CSP se considera el más desafiante, ya que las estructuras cristalinas "experimentales" son muy a menudo estructuras cinéticas y, por lo tanto, son muy difíciles de predecir. En este sentido, se han propuesto muchos protocolos que se prueban a través de varias pruebas a ciegas organizadas por el CCDC desde 2002. Un avance importante en la CSP se produjo en 2007, cuando se introdujo un método híbrido basado en campos de fuerza hechos a medida y teoría funcional de la densidad (DFT). En el primer paso, este método emplea campos de fuerza hechos a medida para decidir la clasificación de las estructuras, seguido de un método DFT corregido por dispersión para calcular las energías reticulares con precisión. [17]
Además de la capacidad de predecir estructuras cristalinas, la CSP también proporciona paisajes energéticos calculados de estructuras cristalinas donde muchas estructuras se encuentran dentro de una ventana de energía estrecha. [18] Este tipo de paisajes calculados aportan información para el estudio del polimorfismo, el diseño de nuevas estructuras y también ayudan a diseñar experimentos de cristalización.
El diseño de estructuras cristalinas con las propiedades deseadas es el objetivo final de la ingeniería cristalina. Los principios de la ingeniería cristalina se han aplicado al diseño de materiales ópticos no lineales, especialmente aquellos con propiedades de generación de segundo armónico (SHG). Utilizando sintones supramoleculares, se han diseñado geles supramoleculares. [19] [20]
El diseño de un material cristalino con propiedades específicas requiere una comprensión de las características moleculares y cristalinas del material en relación con sus propiedades mecánicas . [22] Cuatro propiedades mecánicas son de interés para los materiales cristalinos: plasticidad , elasticidad , fragilidad y resistencia al corte . [21]
La manipulación de la red de interacción intermolecular es un medio para controlar las propiedades en masa. [23] Durante la cristalización , las interacciones intermoleculares se forman de acuerdo con una jerarquía electrostática. [24] Los enlaces de hidrógeno fuertes son el director principal de la organización de los cristales. [25] [24] [26]
Por lo general, las interacciones intermoleculares más fuertes forman las capas o columnas moleculares y las interacciones intermoleculares más débiles forman el plano de deslizamiento. [27] Por ejemplo, las cadenas o capas largas de moléculas de paracetamol se forman debido a los donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno que flanquean el anillo de benceno. Las interacciones más débiles entre las cadenas o capas de paracetamol requieren menos energía para romperse que los enlaces de hidrógeno. Como resultado, se forma un plano de deslizamiento .
Un sintón supramolecular es un par de moléculas que forman interacciones intermoleculares relativamente fuertes en las primeras fases de cristalización ; estos pares de moléculas son el motivo estructural básico que se encuentra en una red cristalina . [28] [29] [30]
Los defectos reticulares , como los defectos puntuales, los límites de inclinación o las dislocaciones, crean imperfecciones en la arquitectura y la topología del cristal. Cualquier alteración de la estructura cristalina altera el mecanismo o el grado de movimiento molecular, modificando así las propiedades mecánicas del material. [31] Entre los ejemplos de imperfecciones puntuales se incluyen las vacantes , las impurezas sustitucionales, las impurezas intersticiales , los defectos de Frenkel y los defectos de Schottky . [32] Entre los ejemplos de imperfecciones lineales se incluyen las dislocaciones de borde y de tornillo . [32]
Los métodos cristalográficos, como la difracción de rayos X , se utilizan para dilucidar la estructura cristalina de un material cuantificando las distancias entre átomos. [32] La técnica de difracción de rayos X se basa en una estructura cristalina particular que crea un patrón único después de que los rayos X se difractan a través de la red cristalina . Los métodos microscópicos, como la microscopía óptica , electrónica , de iones de campo y de efecto túnel de barrido , se pueden utilizar para visualizar la microestructura , las imperfecciones o las dislocaciones de un material. [32] En última instancia, estos métodos elaboran sobre el crecimiento y ensamblaje de cristalitos durante la cristalización , que se puede utilizar para racionalizar el movimiento de cristalitos en respuesta a una carga aplicada. [33] Los métodos calorimétricos , como la calorimetría diferencial de barrido , utilizan transiciones de fase inducidas para cuantificar los cambios asociados en la entalpía , la entropía y la energía libre de Gibbs . [34] Las transiciones de fase de fusión y derretimiento dependen de la energía reticular del material cristalino, que se puede utilizar para determinar el porcentaje de cristalinidad de la muestra. La espectroscopia Raman es un método que utiliza la dispersión de la luz para interactuar con los enlaces de una muestra. [35] Esta técnica proporciona información sobre los enlaces químicos, las interacciones intermoleculares y la cristalinidad.
La nanoindentación es un método estándar y ampliamente aceptado para medir propiedades mecánicas dentro del campo de la ingeniería de cristales. [21] [36] El método cuantifica la dureza , elasticidad , anisotropía de empaquetamiento y polimorfismo de un material cristalino. [21] [37] [38] [39] [40] Las superficies de Hirshfeld son modelos visuales de densidad electrónica en una isosuperficie específica que ayudan a visualizar y cuantificar interacciones intermoleculares . [41] Una ventaja de usar superficies de Hirshfeld en ingeniería de cristales es que estos mapas de superficie están integrados con información sobre una molécula y sus vecinos. [41] El conocimiento de los vecinos moleculares se puede aplicar a la evaluación o predicción de propiedades moleculares. [37] Un método emergente para el análisis de topografía y plano de deslizamiento que utiliza marcos de energía, que son modelos de empaquetamiento de cristales que representan energías de interacción como pilares o vigas. [25] [37] [40]
