Para combatir la industria ilícita de cannabinoides sintéticos, muchas jurisdicciones han creado un sistema para controlar estos cannabinoides a través de su estructura general (o Markush ) en lugar de su identidad específica. De este modo, los nuevos análogos ya se controlan incluso antes de su creación. [1] [2] Una gran cantidad de cannabinoides se han agrupado en clases según las similitudes en su estructura química , y estas clases se han adoptado ampliamente en una variedad de jurisdicciones. [3] [4] [5] [6] [7] [8]
Los grupos típicos de compuestos incluidos para el control pueden incluir naftoilindoles, fenilacetilindoles, benzoilindoles, ciclohexilfenoles, naftilmetilindoles, naftoilpirroles, naftilmetilindenos, indol-3-carboxamidas, indol-3-carboxilatos, indazol-3-carboxamidas y, a veces, otros, cada uno con sustituciones específicas en átomos de la molécula. [9] El alcance de las definiciones y la variedad de compuestos incluidos pueden variar sustancialmente entre jurisdicciones, por lo que los compuestos que son legales en un país o estado pueden ser ilegales en otro. [10]
Por ejemplo, en muchas jurisdicciones existe un control general sobre los naftoilindoles: "Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(1- naftoil ) indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un alquilo , haloalquilo , alquenilo , cicloalquilmetilo , cicloalquiletilo. , grupo 1-(N-metil-2- piperidinil )metilo o 2-(4- morfolinil )etilo, incluso sustituidos adicionalmente en el anillo indol en cualquier medida y aunque no sustituidos en el anillo naftilo en cualquier medida. " (definición de ejemplo de Kentucky, que se deriva sustancialmente del asesoramiento del ACMD de 2009 sobre cannabinoides sintéticos en el Reino Unido) [11] [12] Esto hace que una sustancia como MAM-2201 se controle como una droga ilegal de Lista 1, aunque " MAM-2201" o su nombre químico correspondiente no se enumeran específicamente en el estatuto.
En la cadena de cinco carbonos, el átomo de flúor está unido al átomo de nitrógeno. Una cadena de fluoropentilo cae dentro del alcance de las sustituciones de "haloalquilo", y lo mismo ocurre con un grupo metilo unido al átomo de carbono en la posición 4 del anillo de naftilo (es decir, "sustituido en el anillo de naftilo en cualquier medida"), y una cadena de fluoropentilo. grupo unido al átomo de nitrógeno ("con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo indol por [un]...grupo haloalquilo..."), este compuesto cae dentro del alcance de la definición general. De esta manera se puede controlar MAM-2201 sin que se mencione específicamente en el estatuto. Por otro lado, THJ-2201 con un núcleo de indazol queda fuera de esta definición general, ya que es un naftoilindazol en lugar de un naftoilindol. Sin embargo, tenga en cuenta que THJ-2201 ahora figura específicamente en la lista de la ley federal de EE. UU.
Naftoilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(1-naftoil)indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo, o grupo 2-(4-morfolinil)etilo, incluso si está sustituido adicionalmente en el anillo indol en cualquier medida y si está sustituido o no en el anillo naftilo en cualquier medida. [11]
Un ejemplo específico es el JWH-018 , uno de los primeros cannabinoides sintéticos identificados. Observe que el anillo de indol tiene una sustitución alquilo en el átomo de nitrógeno, pero no hay sustituciones adicionales en otras partes de la molécula.
Fenilacetilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-fenilacetilindol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo indol por un alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4). -grupo -morfolinil)etilo, incluso si está sustituido adicionalmente en el anillo de indol en cualquier medida y si está sustituido o no en el anillo de fenilo en cualquier medida. [13]
Un ejemplo dado es el JWH-250 . Hay una sustitución alquilo en el átomo de nitrógeno del anillo de indol, así como un grupo metoxi unido al anillo de fenilo.
Benzolindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(benzoil)indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2 Grupo -(4-morfolinil)etilo, incluso si está sustituido adicionalmente en el anillo indol en cualquier medida y si está sustituido o no en el anillo fenilo en cualquier medida. [14]
Un ejemplo es RCS-4 . Obsérvese la sustitución del grupo alquilo en el átomo de nitrógeno del indol. Además, está sustituido en el anillo de fenilo con un grupo metoxi .
Ciclohexilfenoles : cualquier compuesto que contenga una estructura de 2-(3-hidroxiciclohexil)fenol con sustitución en la posición 5 del anillo fenólico por un alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo. , o grupo 2-(4-morfolinil)etilo, esté o no sustituido en el anillo ciclohexilo en cualquier medida. [15]
Un ejemplo es CP 47.497 . Observe el grupo metiloctan-2-il alquilo sustituido en la posición 5 del anillo de fenol de la molécula. Tenga en cuenta que esta definición abarca solo aquellos compuestos que tienen grupos OH unidos a los anillos fenilo y ciclohexilo y, por lo tanto, no incluye compuestos como O-1871 que carece del grupo ciclohexilo OH, o compuestos como JWH-337 o JWH- 344 que carecen del grupo OH fenólico. Algunas jurisdicciones han abordado este problema nombrando específicamente dichos compuestos; alternativamente, algunas han adoptado definiciones más amplias (como en el Estándar Federal Australiano de Venenos, que controla todos los derivados del ciclohexilfenol a menos que se especifique lo contrario). [16]
Naftilmetilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura 1H-indol-3-il-(1-naftil)metano con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo indol por un alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil- Grupo 2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, esté o no sustituido adicionalmente en el anillo indol en cualquier medida y esté o no sustituido en el anillo naftilo en cualquier medida. [17]
Un ejemplo es JWH-175 . Observe el grupo pentilo sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo de indol.
Naftoilpirroles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(1-naftoil)pirrol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo pirrol por un alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo, o grupo 2-(4-morfolinil)etilo, esté o no sustituido adicionalmente en el anillo pirrol en cualquier medida y esté o no sustituido en el anillo naftilo en cualquier medida. [18]
Un ejemplo es JWH-030 . Observe el grupo pentilo en el átomo de nitrógeno del anillo pirrol de la molécula.
Naftilmetilindenos : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 1-(1-naftilmetil)indeno con sustitución en la posición 3 del anillo de indeno por un alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo. , o grupo 2-(4-morfolinil)etilo, esté o no sustituido adicionalmente en el anillo de indeno en cualquier medida y esté o no sustituido en el anillo naftilo en cualquier medida. [19]
Un ejemplo es JWH-176 . Observe la cadena de pentilo de 5 miembros en la posición 3 del anillo de indeno. Estrictamente hablando, este nombre químico es incorrecto, ya que JWH-176 y compuestos relacionados se considerarían más correctamente como derivados del 1-(1-naftilmetililideno ) indeno debido al grupo conector insaturado =CH- (a diferencia del grupo -CH 2 - grupo conector que se encuentra, por ejemplo, en naftilmetilindoles), sin embargo, "naftilmetilindenos" ha ganado aceptación como término técnico legal en este caso.
Tetrametilciclopropanoilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(1-tetrametilciclopropoil)indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un alquilo, haloalquilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2 Grupo -(4-morfolinil)etilo, incluso si está sustituido adicionalmente en el anillo de indol en cualquier medida y si está sustituido adicionalmente o no en el anillo de tetrametilciclopropilo en cualquier medida. [20] Si bien todos los ejemplos conocidos de compuestos de este grupo tienen un sustituyente 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, esta definición también abarcaría otros isómeros .
Un ejemplo es XLR-11 . Observe el grupo alquilo de 5 miembros que termina con un átomo de flúor sustituido en el átomo de nitrógeno del grupo indol.
Adamantoilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(1-adamantoil)indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo, o grupo 2-(4-morfolinil)etilo, esté o no sustituido adicionalmente en el anillo de indol en cualquier medida y esté o no sustituido en el sistema de anillo de adamantilo en cualquier medida. [21] Tenga en cuenta que esta definición (del estatuto de Kentucky) cubre solo compuestos donde el grupo adamantilo está unido por la posición 1, y no incluiría compuestos donde está unido por la posición 2. En consecuencia, algunas otras jurisdicciones han omitido la numeración en su definición correspondiente (cf. Arizona, por ejemplo), para cubrir una gama más amplia de compuestos.
Un ejemplo es AB-001 . Observe el grupo alquilo de 5 miembros en el átomo de nitrógeno del anillo de indol.
Ésteres de indol-3-carboxilato : Cualquier compuesto que contenga una estructura de éster de 1H-indol-3-carboxilato con el oxígeno del éster portador de un grupo naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo o adamantilo y sustitución en una posición del anillo de indol por un alquilo, haloalquilo. , grupo alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, bencilo, N-metil-2-piperidinilmetilo o 2-(4-morfolinil)etilo, incluso sustituidos adicionalmente en cualquier medida en el anillo indol y incluso sustituidos adicionalmente en el anillo naftilo, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, adamantilo o bencilo en cualquier medida. [22]
Un ejemplo es el PB-22 . Observe el grupo quinolinilo unido al átomo de oxígeno y el grupo de cadena de 5 carbonos (pentilo) en el átomo de nitrógeno.
Indazol-3-carboxamidas : Cualquier compuesto que contenga una estructura 1H-indazol-3-carboxamida con sustitución en el nitrógeno de la carboxamida por un grupo naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, adamantilo o 1-amino-1-oxoalcan-2-ilo y sustitución en una posición del anillo de indazol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, bencilo, N-metil-2-piperidinilmetilo o 2-(4-morfolinil)etilo, incluso si está además sustituido en el indazol anillo en cualquier medida y esté o no sustituido adicionalmente en los grupos naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, adamantilo, 1-amino-oxoalcan-2-ilo o bencilo en cualquier medida. [23]
Un ejemplo es AB-CHMINACA . Observe que el grupo indazol tiene un grupo ciclohexilmetilo (un tipo de cicloalquilmetilo) unido al átomo de nitrógeno. También hay un grupo 1-amino-1-oxoalcan-2-ilo (1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilo en este caso) sustituido en el átomo de nitrógeno del grupo carboxamida.
Una consecuencia de la introducción de prohibiciones amplias de estructuras de Markush ha sido la aparición de compuestos que tienen estructuras similares pero que técnicamente quedan fuera del alcance de las definiciones legales (por ejemplo, que contienen un núcleo de indazol en lugar del indol prohibido , o un conector de carboxamida en su lugar). de metanona), lo que da como resultado con el tiempo una diversidad estructural cada vez mayor de cannabinoides sintéticos vendidos para uso recreativo ilícito. [24] [25] [26] [27]
Algunas jurisdicciones han intentado introducir un alcance más amplio de cobertura definiendo grupos "cabeza", "núcleo", "enlazador" y "cola" que pueden intercambiarse en cualquier combinación que encaje dentro de la definición, lo que da como resultado un alcance mucho más amplio (pero aún así). (normalmente finita) se abarca una gama de compuestos. [28]
Por ejemplo, la redacción de este estatuto de Texas abarca una amplia gama de estructuras centrales "proféticas" que aún no se han encontrado en los cannabinoides sintéticos, pero que podrían aparecer en el futuro (por ejemplo, "quinolinoil pirazol carboxilato", "naftoilimidazol", etc. );
"a) En esta sección:
(1) “Componente central” es uno de los siguientes: azaindol, bencimidazol , benzotiazol , carbazol , imidazol , indano , indazol, indeno , indol, pirazol , pirazolopiridina, piridina o pirrol .
(2) “Componente del grupo A” es uno de los siguientes: adamantano , benceno, cicloalquilmetilo, isoquinolina , metilpiperazina , naftaleno, fenilo , quinolina , tetrahidronaftaleno, tetrametilciclopropano, amino oxobutano, amino dimetil oxobutano, amino fenil oxopropano, metil metoxi oxobutano, metoxi. dimetil oxobutano, metoxi fenil oxopropano o un aminoácido.
(3) “Componente de enlace” es uno de los siguientes grupos funcionales: carboxamida , carboxilato , hidrazida , metanona (cetona), etanona, metanodiilo ( puente de metileno ) o metino ...
... (5) cualquier compuesto que contenga un componente central sustituido en la posición 1 en cualquier medida, y sustituido en la posición 3 con un componente de enlace unido a un componente del grupo A, ya sea o no el componente central o el componente del grupo A son sustituidos en cualquier medida" [29]
Otro enfoque (aquí desde el Reino Unido) es enumerar una estructura de ejemplo y luego especificar formas en que se puede modificar intercambiando varias partes de la molécula con grupos sustituyentes alternativos, por ejemplo;
"...cualquier compuesto (excepto clonitazeno , etonitazene , acemetacina , atorvastatina , bazedoxifeno , indometacina , losartán , olmesartán , proglumetacina , telmisartán , viminol , zafirlukast o un compuesto por el momento especificado en los subpárrafos (h) a (s ) arriba) estructuralmente relacionado con el 1-pentil-3-(1-naftoil)indol (JWH-018), en el sentido de que las cuatro subestructuras, es decir, el anillo de indol, el sustituyente pentilo, el grupo de enlace de metanona y el anillo naftilo, están unidos entre sí de manera similar, hayan sido modificadas o no algunas de las subestructuras, y estén o no sustituidas en cualquiera de las subestructuras unidas con uno o más sustituyentes univalentes y, cuando cualquiera de las subestructuras -las estructuras han sido modificadas, las modificaciones de las subestructuras se limitan a cualquiera de los siguientes, es decir -
Los controles redactados en términos generales, como los anteriores, pueden incluir inadvertidamente una gran cantidad de compuestos que simplemente tienen alguna similitud estructural, pero que no tienen efectos farmacológicos similares a los de los medicamentos cannabinoides prohibidos. Una forma de abordar esto es enumerar específicamente ejemplos de dichos compuestos que deben quedar exentos del control general, de modo que los medicamentos de uso común no queden sujetos a control como análogos de drogas ilegales. [31] Otro problema es que incluso con una gama tan amplia de modificaciones estructurales cubiertas, las técnicas modernas de descubrimiento de fármacos predictivos pueden generar nuevos análogos que aún quedan fuera del rango especificado de estructuras prohibidas. [32]