La hipótesis del transporte de lactato describe el movimiento del lactato intracelularmente (dentro de una célula) e intercelularmente (entre células). La hipótesis se basa en la observación de que el lactato se forma y se utiliza continuamente en diversas células en condiciones tanto anaeróbicas como aeróbicas . [1] Además, el lactato producido en sitios con altas tasas de glucólisis y glucogenólisis puede transportarse a sitios adyacentes o remotos, incluidos el corazón o los músculos esqueléticos, donde el lactato puede usarse como precursor gluconeogénico o sustrato para la oxidación. [2] [3] La hipótesis fue propuesta en 1985 por George Brooks de la Universidad de California en Berkeley . [3] [4]
Además de su función como fuente de combustible predominantemente en los músculos, el corazón, el cerebro y el hígado, la hipótesis del transporte de lactato también relaciona el papel del lactato en la señalización redox , la expresión genética y el control lipolítico. Estas funciones adicionales del lactato han dado lugar al término "lactormona", que hace referencia a la función del lactato como hormona de señalización. [5]
Antes de la formación de la hipótesis del transbordador de lactato, el lactato había sido considerado durante mucho tiempo un subproducto resultante de la descomposición de la glucosa a través de la glucólisis en tiempos de metabolismo anaeróbico. [6] [3] Como medio para regenerar el NAD + oxidado , la lactato deshidrogenasa cataliza la conversión de piruvato a lactato en el citosol , oxidando NADH a NAD + , regenerando el sustrato necesario para continuar la glucólisis. El lactato luego se transporta desde los tejidos periféricos al hígado por medio del ciclo de Cori , donde se reforma en piruvato a través de la reacción inversa utilizando lactato deshidrogenasa . Según esta lógica, el lactato se consideraba tradicionalmente un subproducto metabólico tóxico que podía dar lugar a fatiga y dolor muscular durante los períodos de respiración anaeróbica. [7] El lactato era esencialmente el pago de la " deuda de oxígeno " definida por Hill y Lupton como la "cantidad total de oxígeno utilizado, después del cese del ejercicio en la recuperación del mismo". [8]
Además del ciclo de Cori, la hipótesis del transporte de lactato propone funciones complementarias del lactato en múltiples tejidos. Contrariamente a la creencia sostenida durante mucho tiempo de que el lactato se forma como resultado de un metabolismo limitado por el oxígeno, existen pruebas sustanciales que sugieren que el lactato se forma tanto en condiciones aeróbicas como anaeróbicas, como resultado del suministro de sustrato y la dinámica del equilibrio. [9]
Durante el esfuerzo físico o el ejercicio de intensidad moderada, el lactato liberado por los músculos activos y otros lechos tisulares es la principal fuente de combustible para el corazón y sale de los músculos a través de la proteína transportadora de monocarboxilato (MCT). [10] Esta evidencia está respaldada por una mayor cantidad de proteínas transportadoras MCT en el corazón y el músculo en proporción directa al esfuerzo, medido a través de la contracción muscular. [11]
Además, se ha demostrado que tanto las neuronas como los astrocitos expresan proteínas MCT, lo que sugiere que el transportador de lactato puede estar involucrado en el metabolismo cerebral. Los astrocitos expresan MCT4, un transportador de baja afinidad para el lactato (Km = 35 mM), lo que sugiere que su función es exportar el lactato producido por la glucólisis. Por el contrario, las neuronas expresan MCT2, un transportador de alta afinidad para el lactato (Km = 0,7 mM) [ aclaración necesaria ] . Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que los astrocitos producen lactato que luego es absorbido por las neuronas adyacentes y oxidado para obtener combustible.
La hipótesis del transbordador de lactato también explica el equilibrio de la producción de lactato en el citosol, a través de la glucólisis o glucogenólisis , y la oxidación del lactato en las mitocondrias (descrita a continuación).
Los transportadores MCT2 dentro del peroxisoma funcionan para transportar piruvato al peroxisoma donde es reducido por LDH peroxisomal (pLDH) a lactato. A su vez, NADH se convierte en NAD + , regenerando este componente necesario para la β-oxidación posterior . Luego, el lactato es transportado fuera del peroxisoma a través de MCT2, donde es oxidado por LDH citoplasmática (cLDH) a piruvato, generando NADH para uso energético y completando el ciclo (ver figura). [12]
Si bien la vía de fermentación citosólica del lactato está bien establecida, una característica novedosa de la hipótesis de la lanzadera de lactato es la oxidación del lactato en las mitocondrias. Baba y Sherma (1971) fueron los primeros en identificar la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) en la membrana interna mitocondrial y la matriz del músculo esquelético y cardíaco de la rata. [13] Posteriormente, se encontró LDH en las mitocondrias del hígado, riñón y corazón de la rata. [14] También se encontró que el lactato podía oxidarse tan rápidamente como el piruvato en las mitocondrias del hígado de la rata. Debido a que el lactato puede oxidarse en las mitocondrias (de nuevo a piruvato para ingresar al ciclo de Krebs , generando NADH en el proceso), o servir como un precursor gluconeogénico, se ha propuesto que la lanzadera de lactato intracelular explica la mayor parte del recambio de lactato en el cuerpo humano (como lo evidencian los ligeros aumentos en la concentración de lactato arterial). Brooks et al. Lo confirmaron en 1999, cuando descubrieron que la oxidación del lactato superaba a la del piruvato en un 10-40% en el hígado, el esqueleto y el músculo cardíaco de las ratas.
En 1990, Roth y Brooks encontraron evidencia del transportador facilitador de lactato, la proteína de transporte de monocarboxilato (MCT), en las vesículas del sarcolema del músculo esquelético de la rata. Más tarde, MCT1 fue la primera de la superfamilia MCT en ser identificada. [15] Las primeras cuatro isoformas de MCT son responsables del transporte de piruvato/lactato. Se descubrió que MCT1 era la isoforma predominante en muchos tejidos, incluidos el músculo esquelético, las neuronas, los eritrocitos y los espermatozoides. [16] En el músculo esquelético, MCT1 se encuentra en las membranas del sarcolema, [15] el peroxisoma, [12] y las mitocondrias. [6] Debido a la localización mitocondrial de MCT (para transportar lactato a las mitocondrias), LDH (para oxidar el lactato de nuevo a piruvato) y COX ( citocromo c oxidasa , el elemento terminal de la cadena de transporte de electrones ), Brooks et al. propusieron la posibilidad de un complejo de oxidación de lactato mitocondrial en 2006. Esto está respaldado por la observación de que la capacidad de las células musculares para oxidar el lactato estaba relacionada con la densidad de las mitocondrias. [17] Además, se demostró que el entrenamiento aumenta los niveles de proteína MCT1 en las mitocondrias del músculo esquelético, y eso se correspondía con un aumento en la capacidad del músculo para eliminar el lactato del cuerpo durante el ejercicio. [18] La afinidad del MCT por el piruvato es mayor que la del lactato, sin embargo, dos reacciones asegurarán que el lactato esté presente en concentraciones que son órdenes de magnitud mayores que el piruvato: primero, la constante de equilibrio de LDH (3,6 × 10 4 ) favorece en gran medida la formación de lactato. En segundo lugar, la eliminación inmediata del piruvato de las mitocondrias (ya sea a través del ciclo de Krebs o la gluconeogénesis) asegura que el piruvato no esté presente en grandes concentraciones dentro de la célula.
La expresión de la isoenzima LDH depende del tejido. Se encontró que en ratas, la LDH-1 era la forma predominante en las mitocondrias del miocardio , pero la LDH-5 era predominante en las mitocondrias del hígado . [6] Se sospecha que esta diferencia en la isoenzima se debe a la vía predominante que tomará el lactato: en el hígado es más probable que sea la gluconeogénesis, mientras que en el miocardio es más probable que sea la oxidación. A pesar de estas diferencias, se cree que el estado redox de las mitocondrias dicta la capacidad de los tejidos para oxidar el lactato, no la isoforma particular de LDH.
Como lo ilustra la lanzadera de lactato intracelular peroxisomal descrita anteriormente, la interconversión de lactato y piruvato entre compartimentos celulares desempeña un papel clave en el estado oxidativo de la célula. Específicamente, se ha planteado la hipótesis de que la interconversión de NAD + y NADH entre compartimentos ocurre en las mitocondrias. Sin embargo, faltan pruebas de esto, ya que tanto el lactato como el piruvato se metabolizan rápidamente dentro de las mitocondrias. Sin embargo, la existencia de la lanzadera de lactato peroxisomal sugiere que esta lanzadera redox podría existir para otros orgánulos . [12]
El aumento de los niveles intracelulares de lactato puede actuar como una hormona de señalización, induciendo cambios en la expresión génica que aumentarán la regulación de los genes implicados en la eliminación del lactato. [19] Estos genes incluyen MCT1, citocromo c oxidasa (COX) y otras enzimas implicadas en el complejo de oxidación del lactato. Además, el lactato aumentará los niveles del coactivador 1-alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC1-α), lo que sugiere que el lactato estimula la biogénesis mitocondrial. [1]
Además de la función de la lanzadera de lactato en el suministro de sustrato NAD + para la β-oxidación en los peroxisomas, la lanzadera también regula la movilización de FFA al controlar los niveles plasmáticos de lactato. Las investigaciones han demostrado que el lactato funciona para inhibir la lipólisis en las células grasas a través de la activación de un receptor de acoplamiento de proteína G huérfano ( GPR81 ) que actúa como un sensor de lactato, inhibiendo la lipólisis en respuesta al lactato. [20]
Como descubrieron Brooks et al., si bien el lactato se elimina principalmente a través de la oxidación y solo una fracción menor favorece la gluconeogénesis , el lactato es el principal precursor gluconeogénico durante el ejercicio sostenido. [1]
Brooks demostró en sus estudios anteriores que se observaron pocas diferencias en las tasas de producción de lactato entre sujetos entrenados y no entrenados con potencias equivalentes. Sin embargo, lo que se observó fueron tasas de depuración de lactato más eficientes en los sujetos entrenados, lo que sugiere una regulación positiva de la proteína MCT. [1]
El uso local de lactato depende del esfuerzo físico. Durante el descanso, aproximadamente el 50% de la eliminación de lactato se produce a través de la oxidación del lactato, mientras que en momentos de ejercicio extenuante (50-75% del VO2máx ) , aproximadamente el 75-80% del lactato es utilizado por la célula activa, lo que indica el papel del lactato como contribuyente principal a la conversión de energía durante un mayor esfuerzo físico.
Los tumores altamente malignos dependen en gran medida de la glucólisis anaeróbica (metabolismo de la glucosa a ácido láctico incluso con abundante oxígeno tisular; efecto Warburg ) y, por lo tanto, necesitan expulsar ácido láctico a través de MCT al microambiente tumoral para mantener un flujo glucolítico robusto y evitar que el tumor se "encurta hasta morir". [21] Los MCT han sido atacados con éxito en estudios preclínicos utilizando RNAi [22] y un inhibidor de molécula pequeña, el ácido alfa-ciano-4-hidroxicinámico (ACCA; CHC), para demostrar que inhibir el eflujo de ácido láctico es una estrategia terapéutica muy eficaz contra los tumores malignos altamente glucolíticos. [23] [24] [25]
En algunos tipos de tumores, el crecimiento y el metabolismo dependen del intercambio de lactato entre células glucolíticas y células que respiran rápidamente. Esto es de particular importancia durante el desarrollo de células tumorales cuando las células a menudo experimentan metabolismo anaeróbico, como se describe por el efecto Warburg . Otras células en el mismo tumor pueden tener acceso o reclutar fuentes de oxígeno (a través de la angiogénesis ), lo que le permite experimentar oxidación aeróbica. El transporte de lactato podría ocurrir cuando las células hipóxicas metabolizan anaeróbicamente la glucosa y transportan el lactato a través de MCT a las células adyacentes capaces de usar el lactato como sustrato para la oxidación. La investigación sobre cómo se puede inhibir el intercambio de lactato mediado por MCT en células tumorales específicas, privando así a las células de fuentes de energía clave, podría conducir a nuevos quimioterapéuticos prometedores . [26]
Además, se ha demostrado que el lactato es un factor clave en la angiogénesis tumoral . El lactato promueve la angiogénesis al regular positivamente el HIF-1 en las células endoteliales . Por lo tanto, un objetivo prometedor de la terapia contra el cáncer es la inhibición de la exportación de lactato, a través de bloqueadores de MCT-1, privando a los tumores en desarrollo de una fuente de oxígeno. [27]