La hemofilia ocupó un lugar destacado en la historia de la realeza europea de los siglos XIX y XX. La reina Victoria y su marido, el príncipe Alberto, del Reino Unido, a través de dos de sus cinco hijas –la princesa Alicia y la princesa Beatriz– transmitieron la mutación a varias casas reales de todo el continente, incluidas las familias reales de España , Alemania y Rusia . El hijo menor de Victoria, el príncipe Leopoldo, duque de Albany , también padecía la enfermedad, aunque ninguno de sus tres hijos mayores la padecía. Las pruebas realizadas con los restos de la familia imperial Romanov muestran que la forma específica de hemofilia transmitida por la reina Victoria fue probablemente la relativamente rara hemofilia B. [1] La presencia de hemofilia B dentro de las familias reales europeas era bien conocida, y la condición alguna vez se conoció popularmente como "la enfermedad real".
El trastorno hemorrágico del cromosoma X ligado al sexo se manifiesta casi exclusivamente en hombres, aunque la mutación genética que causa el trastorno se encuentra en el cromosoma X y puede ser heredada de la madre por los hijos varones o de la madre o el padre por las hijas. Esto se debe a que el rasgo es recesivo , lo que significa que solo se necesita una copia que funcione correctamente del gen del factor de coagulación sanguínea para una coagulación normal. Las mujeres tienen dos cromosomas X y, por lo tanto, copias redundantes del gen del factor de coagulación sanguínea que se encuentran en ellas. Una mujer que hereda una copia mutada en un cromosoma X también hereda un segundo cromosoma X del otro padre que probablemente porta una copia no mutada del gen, capaz de dirigir la coagulación adecuada. Una mujer así, con coagulación normal pero que posee una única copia mutada del gen, se denomina portadora . Los varones poseen un solo cromosoma X, heredado de su madre, habiendo recibido un cromosoma Y de su padre en lugar de un segundo X. Si su único cromosoma X contiene la mutación de la hemofilia, no poseen una segunda copia que les proporcione una función normal, como en el caso de los portadores. hembras. Cada hijo de un portador tendrá un 50% de posibilidades de heredar la mutación de su madre, de ser hemofílico (hijos) o portador (hijas). La hija de un hombre hemofílico siempre heredará su mutación, mientras que un hijo nunca podrá heredarla. Una mujer se verá afectada por hemofilia sólo en el raro caso de que herede cromosomas X mutados tanto de un padre hemofílico como de un portador o de una madre hemofílica. No se conoce ningún caso de doble herencia entre los descendientes de la reina Victoria.
Aunque la hemofilia de un individuo generalmente se puede rastrear en la ascendencia, en aproximadamente el 30% de los casos no hay antecedentes familiares del trastorno y se especula que la afección es el resultado de una mutación espontánea en un antepasado. [2] La de Victoria parece haber sido una mutación espontánea o de novo , muy probablemente heredada de uno de sus padres, y generalmente se la considera la fuente de la enfermedad en los casos modernos de hemofilia entre sus descendientes. El padre de la reina Victoria, el príncipe Eduardo, duque de Kent , no era hemofílico, pero la mutación puede haber surgido como una mutación de la línea germinal dentro de él. Se sabe que la tasa de mutación espontánea aumenta con la edad paterna (y es mayor en los padres que en las madres en todas las edades); El padre de Victoria tenía 51 años cuando ella nació. La probabilidad de que su madre haya tenido un amante con hemofilia es minúscula dada la baja esperanza de vida de los hemofílicos de principios del siglo XIX. No se sabía que su madre, Victoria, duquesa de Kent , tuviera antecedentes familiares de la enfermedad, aunque es posible que fuera portadora, pero entre sus 3 hijos solo Victoria recibió la copia mutada.
La hija mayor de la reina Victoria, Victoria, Princesa Real , aparentemente escapó del gen de la hemofilia, ya que no apareció en ninguno de sus descendientes matrilineales. El quinto hijo de Victoria, la princesa Helena , puede haber sido portador o no; dos hijos sanos sobrevivieron hasta la edad adulta, pero uno murió en la infancia, otro nació muerto y sus dos hijas no tuvieron descendencia. La sexta hija de Victoria, la princesa Luisa , murió sin descendencia. Los hijos de la reina Victoria, Eduardo VII , Alfredo, duque de Sajonia-Coburgo y Gotha , y el príncipe Arturo, duque de Connaught y Strathearn , no eran hemofílicos; sin embargo, sus hijas Alice y Beatrice fueron portadoras confirmadas del gen, y el hijo de Victoria, Leopold, tenía hemofilia, lo que convirtió a su hija, la princesa Alice, condesa de Athlone, en portadora también.
Alice (1843-1878), tercera hija de Victoria y esposa del futuro gran duque Luis IV de Hesse y del Rin (1837-1892), se la transmitió al menos a tres de sus hijos: Irene, Friedrich y Alix.
Leopold (1853–1884), el octavo hijo de Victoria, fue el primer miembro de la familia en manifestar hemofilia; Murió a los 30 años por una hemorragia tras una caída menor, [5] sólo dos años después de casarse con la princesa Elena de Waldeck y Pyrmont (1861-1922).
Le pasó el gen a su única hija:
El hijo menor de Alicia, el príncipe Mauricio de Teck, murió en la infancia, por lo que no se sabe si era portador del gen. Su hija Lady May Abel Smith (1906-1994), nieta de Leopold, tiene descendientes vivos, de los cuales no se sabe que tenga o transmita hemofilia.
El hijo póstumo de Leopold, Charles Edward (1884-1954), no se vio afectado, ya que un padre no puede transmitir el gen a un hijo.
Beatriz (1857-1944), novena y última hija de Victoria, y esposa del príncipe Enrique de Battenberg (1858-1896), se la transmitió al menos a dos, si no a tres, de sus cuatro hijos:
No se sabe que ningún miembro vivo de las dinastías reinantes actuales o pasadas de Europa tenga síntomas de hemofilia o se cree que sea portador del gen correspondiente. El último descendiente de Victoria que padeció la enfermedad fue el Infante Gonzalo, nacido en 1914, aunque desde 1914 han nacido cientos de descendientes de la Reina Victoria (incluidos los varones descendientes sólo de mujeres). Sin embargo, debido a que el gen de la hemofilia suele permanecer oculto en las mujeres Aunque solo heredan el gen de uno de los padres, y las descendientes femeninas de Victoria han dejado muchos descendientes en familias reales y nobles, sigue existiendo una pequeña posibilidad de que la enfermedad pueda aparecer nuevamente, especialmente entre los descendientes españoles de línea femenina de la princesa Beatriz. [ ¿por qué? ]
La reina Victoria murió en 1901 y sobrevivió a su hijo menor y a un nieto, quienes padecían la enfermedad. El gen puede transmitirse a través de la línea femenina sin que nazca un hijo hemofílico, pero a medida que la línea familiar continúa y no nacen hijos hemofílicos, es menos probable que un determinado ancestro tuviera el gen y lo transmitiera a través de la línea femenina.
Debido a que el último descendiente conocido de la reina Victoria con hemofilia murió unos meses antes del final de la Segunda Guerra Mundial, en 1945, el tipo exacto de hemofilia encontrado en esta familia permaneció desconocido hasta 2009. Utilizando análisis genéticos de los restos de la dinastía Romanov asesinada, y específicamente Tsarevich Alexei, Rogaev et al. pudieron determinar que la "enfermedad real" es en realidad hemofilia B. Específicamente, encontraron un cambio de un solo nucleótido en el gen del Factor IX de coagulación que provoca un empalme incorrecto del ARN y produce una proteína truncada y no funcional. [6]