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Glutatión S-transferasa

Las glutatión S -transferasas ( GST ), anteriormente conocidas como ligandinas , son una familia de isoenzimas metabólicas de fase II eucariotas y procariotas mejor conocidas por su capacidad para catalizar la conjugación de la forma reducida de glutatión (GSH) a sustratos xenobióticos con el propósito de desintoxicación. La familia GST consta de tres superfamilias: las proteínas citosólicas , mitocondriales y microsomales —también conocidas como MAPEG— . [1] [2] [3] Los miembros de la superfamilia GST son extremadamente diversos en secuencia de aminoácidos , y una gran fracción de las secuencias depositadas en bases de datos públicas son de función desconocida. [4] La Iniciativa de Función Enzimática (EFI ) está utilizando GST como una superfamilia modelo para identificar nuevas funciones de GST.

Las GST pueden constituir hasta el 10% de la proteína citosólica en algunos órganos de mamíferos. [5] [6] Las GST catalizan la conjugación de GSH (a través de un grupo sulfhidrilo) con centros electrofílicos en una amplia variedad de sustratos para hacer que los compuestos sean más solubles en agua. [7] [8] Esta actividad desintoxica compuestos endógenos como los lípidos peroxidados y permite la descomposición de xenobióticos. Las GST también pueden unirse a toxinas y funcionar como proteínas de transporte, lo que dio lugar al término inicial para las GST, ligandina . [9] [10]

Clasificación

La secuencia y la estructura de las proteínas son criterios de clasificación adicionales importantes para las tres superfamilias (citosólica, mitocondrial y MAPEG) de GST: mientras que las clases de la superfamilia citosólica de GST poseen más del 40% de homología de secuencia , las de otras clases pueden tener menos del 25%. Las GST citosólicas se dividen en 13 clases según su estructura: alfa, beta, delta, épsilon, zeta, theta, mu, nu, pi, sigma, tau, phi y omega. Las GST mitocondriales están en la clase kappa. La superfamilia MAPEG de GST microsomales consta de subgrupos designados I-IV, entre los cuales las secuencias de aminoácidos comparten menos del 20% de identidad. Las GST citosólicas humanas pertenecen a las clases alfa, zeta, theta, mu, pi, sigma y omega, mientras que se sabe que existen seis isoenzimas que pertenecen a las clases I, II y IV de la superfamilia MAPEG. [8] [12] [13]

Nomenclatura

La nomenclatura estandarizada de GST propuesta por primera vez en 1992 identifica la especie a la que pertenece la isozima de interés con una inicial en minúscula (p. ej., "h" para humano), que precede a la abreviatura GST. La clase de isozima se identifica posteriormente con una letra mayúscula (p. ej., "A" para alfa), seguida de un número arábigo que representa la subfamilia (o subunidad) de la clase. Debido a que tanto las GST mitocondriales como las citosólicas existen como dímeros , y solo se forman heterodímeros entre miembros de la misma clase, el segundo componente de la subfamilia del dímero enzimático se denota con un guion, seguido de un número arábigo adicional. [12] [13] Por lo tanto, si una glutatión S -transferasa humana es un homodímero en la subfamilia 1 de la clase pi, su nombre se escribirá como "hGSTP1-1".

La nomenclatura inicial de las GST se refería a ellas como proteínas “Y”, en referencia a su separación en la fracción “Y” (en oposición a las fracciones “X y Z”) mediante cromatografía Sephadex G75. [14] A medida que se identificaban las subunidades de GST, se las denominaba Ya, Yp, etc. y, si era necesario, se les asignaba un número que identificaba la isoforma del monómero (p. ej., Yb1). Litwack et al. propusieron el término “ligandina” para cubrir las proteínas conocidas anteriormente como proteínas “Y”. [10]

En química clínica y toxicología, los términos más utilizados son alfa GST, mu GST y pi GST.

Estructura

El sitio de unión del glutatión, o "sitio G", se encuentra en el dominio similar a la tiorredoxina de las GST tanto citosólicas como mitocondriales. La región que contiene la mayor cantidad de variabilidad entre las distintas clases es la de la hélice α2 , donde uno de los tres residuos de aminoácidos diferentes interactúa con el residuo de glicina del glutatión. Se han caracterizado dos subgrupos de GST citosólicas en función de su interacción con el glutatión: el grupo Y-GST, que utiliza un residuo de tirosina para activar el glutatión, y el S/C-GST, que en su lugar utiliza residuos de serina o cisteína . [8] [4]

"Las proteínas GST son proteínas globulares con un dominio helicoidal y de cadena beta mixto N -terminal y un dominio C - terminal totalmente helicoidal ".

La enzima porcina de clase pi pGTSP1-1 fue la primera GST cuya estructura se determinó, y es representativa de otros miembros de la superfamilia GST citosólica, que contienen un dominio N -terminal similar a la tiorredoxina , así como un dominio C -terminal que consiste en hélices alfa . [8] [15]

Las GST citosólicas de los mamíferos son diméricas , y ambas subunidades pertenecen a la misma clase de GST, aunque no necesariamente son idénticas. Los monómeros tienen un tamaño aproximado de 25 kDa. [12] [16] Son activas en una amplia variedad de sustratos con una superposición considerable. [17] La ​​siguiente tabla enumera todas las enzimas GST de cada clase que se sabe que existen en el Homo sapiens , tal como se encuentran en la base de datos UniProtKB/Swiss-Prot .

Evolución

El desafío ambiental con toxinas naturales ayudó a preparar a Drosophilae para el desafío del DDT , ​[ Low et al 2007 1] ​[ Low et al 2007 2] ​[ Low et al 2007 3] al dar forma a la evolución de Drosophila GST ​[ Low et al 2007 2] ​[ Low et al 2007 3] - que metaboliza ambos. ​[ Low et al 2007 1] ​[ 18]

Función

La actividad de las GST depende de un suministro constante de GSH de las enzimas sintéticas gamma-glutamilcisteína sintetasa y glutatión sintetasa , así como de la acción de transportadores específicos para eliminar conjugados de GSH de la célula. La función principal de las GST es desintoxicar xenobióticos catalizando el ataque nucleofílico de GSH sobre átomos de carbono, azufre o nitrógeno electrófilos de dichos sustratos xenobióticos no polares, evitando así su interacción con proteínas celulares y ácidos nucleicos cruciales. [13] [19] Específicamente, la función de las GST en este papel es doble: unir tanto el sustrato en el sitio H hidrófobo de la enzima como el GSH en el sitio G hidrófilo adyacente, que juntos forman el sitio activo de la enzima; y posteriormente activar el grupo tiol de GSH, lo que permite el ataque nucleofílico sobre el sustrato. [12] La molécula de glutatión se une en una hendidura entre los dominios N y C -terminales; se propone que los residuos catalíticamente importantes residen en el dominio N -terminal. [20] Ambas subunidades del dímero de GST, ya sean heterodímeras u homodímeras por naturaleza, contienen un único sitio de unión no sustrato, así como un sitio de unión GSH. Sin embargo, en complejos de GST heterodímeros como los formados por las clases mu y alfa citosólicas, la hendidura entre las dos subunidades alberga un sitio de unión xenobiótico no sustrato de alta afinidad adicional, que puede explicar la capacidad de las enzimas para formar heterodímeros. [19] [21]

Los compuestos a los que se dirigen de esta manera las GST abarcan una amplia gama de toxinas ambientales o exógenas, incluidos agentes quimioterapéuticos y otros fármacos, pesticidas, herbicidas, carcinógenos y epóxidos de origen variable; de ​​hecho, las GST son responsables de la conjugación de β 1 -8,9-epóxido, un intermedio reactivo formado a partir de la aflatoxina B 1 , que es un medio crucial de protección contra la toxina en roedores. Las reacciones de desintoxicación comprenden los primeros cuatro pasos de la síntesis de ácido mercaptúrico , [19] y la conjugación con GSH sirve para hacer que los sustratos sean más solubles y permitir que se eliminen de la célula mediante transportadores como la proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos ( MRP1 ). [8] Después de la exportación, los productos de conjugación se convierten en ácidos mercaptúricos y se excretan a través de la orina o la bilis . [13]

La mayoría de las isoenzimas de los mamíferos tienen afinidad por el sustrato 1-cloro-2,4-dinitrobenceno , y los ensayos espectrofotométricos que utilizan este sustrato se utilizan comúnmente para informar la actividad de GST. [22] Sin embargo, algunos compuestos endógenos, por ejemplo, la bilirrubina, pueden inhibir la actividad de las GST. En los mamíferos, las isoformas de GST tienen distribuciones específicas de células (por ejemplo, α-GST en hepatocitos y π-GST en el tracto biliar del hígado humano). [23]

Los GST tienen un papel en el proceso de bioactivación del profármaco clopidogrel . [24]

Papel en la señalización celular

Una descripción simplificada de las vías MAPK en mamíferos, organizada en tres módulos de señalización principales (ERK1/2, JNK/p38 y ERK5).

Aunque son más conocidos por su capacidad de conjugar xenobióticos con GSH y, por lo tanto, desintoxicar los entornos celulares, los GST también son capaces de unirse a ligandos no sustratos , con importantes implicaciones en la señalización celular . Se ha demostrado que varias isoenzimas GST de varias clases inhiben la función de una quinasa involucrada en la vía MAPK que regula la proliferación y muerte celular , impidiendo que la quinasa lleve a cabo su función de facilitar la cascada de señalización. [25]

La GSTP1-1 citosólica, una isoenzima bien caracterizada de la familia GST de los mamíferos, se expresa principalmente en los tejidos del corazón, los pulmones y el cerebro; de hecho, es la GST más común expresada fuera del hígado. [25] [26] Con base en su sobreexpresión en la mayoría de las líneas celulares tumorales humanas y la prevalencia en tumores resistentes a la quimioterapia, se cree que la GSTP1-1 desempeña un papel en el desarrollo del cáncer y su posible resistencia al tratamiento farmacológico. Otra evidencia de esto proviene del conocimiento de que la GSTP puede inhibir selectivamente la fosforilación de C -Jun por JNK , previniendo la apoptosis. [25] Durante épocas de bajo estrés celular, se forma un complejo a través de interacciones proteína-proteína directas entre la GSTP y el extremo C de JNK, previniendo eficazmente la acción de JNK y, por lo tanto, su inducción de la vía JNK. El estrés oxidativo celular provoca la disociación del complejo, la oligomerización de GSTP y la inducción de la vía JNK, lo que resulta en apoptosis . [27] La ​​conexión entre la inhibición de GSTP de la vía proapoptótica JNK y la sobreexpresión de la isoenzima en células tumorales resistentes a fármacos puede explicar la capacidad de las células tumorales de escapar de la apoptosis mediada por fármacos que no son sustratos de GSTP. [25]

Al igual que GSTP, GSTM1 está involucrado en la regulación de las vías apoptóticas a través de interacciones proteína-proteína directas, aunque actúa sobre ASK1 , que se encuentra aguas arriba de JNK. El mecanismo y el resultado son similares a los de GSTP y JNK, en que GSTM1 secuestra ASK1 a través de la formación de complejos y previene su inducción de las porciones proapoptóticas p38 y JNK de la cascada de señalización de MAPK. Al igual que GSTP, GSTM1 interactúa con su pareja en ausencia de estrés oxidativo, aunque ASK1 también está involucrado en la respuesta al choque térmico , que también se previene durante el secuestro de ASK1. El hecho de que altos niveles de GST estén asociados con la resistencia a la apoptosis inducida por una variedad de sustancias, incluidos los agentes quimioterapéuticos, respalda su supuesto papel en la prevención de la señalización de MAPK. [27]

Implicaciones en el desarrollo del cáncer

Cada vez hay más pruebas que respaldan el papel de la GST, en particular la GSTP, en el desarrollo del cáncer y la resistencia a la quimioterapia. El vínculo entre la GSTP y el cáncer es más evidente en la sobreexpresión de la GSTP en muchos cánceres, pero también está respaldado por el hecho de que el fenotipo transformado de las células tumorales está asociado con vías de señalización de quinasas reguladas de forma aberrante y adicción celular a proteínas sobreexpresadas. El hecho de que la mayoría de los fármacos contra el cáncer sean sustratos deficientes para la GSTP indica que la función de la GSTP elevada en muchas líneas de células tumorales no es desintoxicar los compuestos, sino que debe tener otro propósito; esta hipótesis también se ve respaldada por el hallazgo común de sobreexpresión de GSTP en líneas de células tumorales que no son resistentes a los fármacos. [28]

Importancia clínica

Además de su papel en el desarrollo del cáncer y la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos, las GST están implicadas en una variedad de enfermedades en virtud de su relación con el GSH. Aunque la evidencia es mínima sobre la influencia de los polimorfismos de GST de las clases alfa, mu, pi y theta en la susceptibilidad a varios tipos de cáncer, numerosos estudios han implicado tales variaciones genotípicas en el asma , la aterosclerosis , las alergias y otras enfermedades inflamatorias . [19]

Debido a que la diabetes es una enfermedad que implica daño oxidativo y el metabolismo del GSH es disfuncional en los pacientes diabéticos, los GST pueden representar un objetivo potencial para el tratamiento farmacológico de la diabetes. Además, se sabe que la administración de insulina produce un aumento de la expresión del gen GST a través de la vía PI3K/AKT/mTOR y una reducción del estrés oxidativo intracelular, mientras que el glucagón disminuye dicha expresión génica. [29]

Los genes GST de clase omega (GSTO), en particular, están asociados con enfermedades neurológicas como el Alzheimer , el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica ; nuevamente, se cree que el estrés oxidativo es el culpable, y la disminución de la expresión del gen GSTO resulta en una menor edad de aparición de las enfermedades. [30]

Liberación de GST como indicación de daño orgánico

Las altas concentraciones intracelulares de GST, junto con su distribución celular específica, les permiten funcionar como biomarcadores para localizar y monitorear lesiones en tipos celulares definidos. Por ejemplo, los hepatocitos contienen altos niveles de alfa GST y se ha descubierto que la alfa GST sérica es un indicador de lesión de los hepatocitos en trasplantes , toxicidad e infecciones virales. [31] [32] [33]

De manera similar, en los seres humanos, las células tubulares proximales renales contienen altas concentraciones de GST alfa, mientras que las células tubulares distales contienen GST pi. [34] Esta distribución específica permite que la medición de GST urinarias se utilice para cuantificar y localizar la lesión tubular renal en el trasplante , la nefrotoxicidad y la lesión isquémica. [35]

En estudios preclínicos con roedores, se ha demostrado que la GST alfa urinaria y sérica son indicadores sensibles y específicos de la necrosis tubular proximal renal y de los hepatocitos, respectivamente. [36] [37]

Etiquetas GST y ensayo pull-down GST

La GST se puede añadir a una proteína de interés para purificarla de la solución en un proceso conocido como ensayo pull-down . Esto se logra insertando la secuencia de codificación de ADN de GST junto a la que codifica la proteína de interés. Por lo tanto, después de la transcripción y la traducción, la proteína GST y la proteína de interés se expresarán juntas como una proteína de fusión . Debido a que la proteína GST tiene una fuerte afinidad de unión por GSH, se pueden añadir perlas recubiertas con el compuesto a la mezcla de proteínas; como resultado, la proteína de interés unida a la GST se adherirá a las perlas, aislando la proteína del resto de las que están en solución. Las perlas se recuperan y se lavan con GSH libre para separar la proteína de interés de las perlas, lo que da como resultado una proteína purificada. Esta técnica se puede utilizar para dilucidar las interacciones proteína-proteína directas. Un inconveniente de este ensayo es que la proteína de interés está unida a la GST, alterando su estado nativo. [38] [39]

Una etiqueta GST se utiliza a menudo para separar y purificar proteínas que contienen la proteína de fusión GST. La etiqueta tiene un tamaño de 220 aminoácidos (aproximadamente 26 kDa), [40] que, en comparación con etiquetas como la etiqueta Myc o la etiqueta FLAG , es bastante grande. Puede fusionarse tanto al extremo N como al extremo C de una proteína. Además de funcionar como una etiqueta de purificación, GST actúa como chaperona para la proteína unida, promoviendo su plegamiento correcto, así como evitando que se agregue en cuerpos de inclusión cuando se expresa en bacterias. La etiqueta GST se puede eliminar fácilmente después de la purificación mediante la adición de proteasa de trombina si se ha insertado un sitio de escisión adecuado entre la etiqueta GST y la proteína de interés (que generalmente se incluye en muchas fuentes disponibles comercialmente de plásmidos etiquetados con GST). [38] [41]

Véase también

Referencias

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Low y otros 2007

  1. ^ ab "Proponemos que la evolución paralela observada en este sitio es una respuesta adaptativa a una toxina ambiental y que la secuenciación de alelos históricos sugiere que esta toxina no era un insecticida sintético".
  2. ^ ab "Las líneas de Kazajstán, Suecia, Ucrania y una de las líneas de los Estados Unidos se recolectaron antes de 1940 y, por lo tanto, representan líneas anteriores al DDT".
  3. ^ ab "De acuerdo con los datos de secuencia, todos los D. melanogaster tienen lisina en el residuo 171 de GSTD1 y todas las líneas de D. simulans tienen una glicina. Esto demuestra que es probable que K171 en D. melanogaster esté fijado en poblaciones de todo el mundo. Entre estos alelos, 4 se obtuvieron de líneas recolectadas antes del uso de DDT, por lo que es poco probable que el cambio de G171K haya ocurrido en respuesta a la selección con DDT. Además, los cuatro alelos anteriores al DDT tienen la misma secuencia de aminoácidos que el alelo GstD1 que se encontró que tenía actividad DDTasa, lo que sugiere que la actividad DDTasa es anterior al DDT".

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