El gingerol ( [6]-gingerol ) es un compuesto fitoquímico fenólico que se encuentra en el jengibre fresco y que activa los receptores de calor en la lengua. [1] [2] Normalmente se encuentra como un aceite amarillo picante en el rizoma del jengibre, pero también puede formar un sólido cristalino de bajo punto de fusión. Este compuesto químico se encuentra en todos los miembros de la familia Zingiberaceae y se encuentra en altas concentraciones en los granos del paraíso, así como en una especie de jengibre africano.
Al cocinar el jengibre, el gingerol se transforma mediante una reacción aldólica inversa en zingerona , que es menos picante y tiene un aroma dulce y picante. Cuando el jengibre se seca o se calienta ligeramente, el gingerol sufre una reacción de deshidratación que forma shogaoles , que son aproximadamente el doble de picantes que el gingerol. [3] Esto explica por qué el jengibre seco es más picante que el jengibre fresco. [4]
El jengibre también contiene [8]-gingerol, [10]-gingerol, [5] y [12]-gingerol, [6] denominados colectivamente gingeroles .
En un metaanálisis preclínico de compuestos de gingerol se informaron propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias, antifúngicas, [7] antioxidantes, neuroprotectoras [8] y gastroprotectoras, que incluyen estudios in vitro e in vivo . [9] Algunos estudios in vivo han propuesto que los gingeroles facilitan la regulación saludable de la glucosa para los diabéticos. [10] [11] [12] Se han realizado muchos estudios sobre los efectos de los gingeroles en una amplia gama de cánceres, incluidos leucemia , [13] próstata , [14] mama , [15] piel , [16] ovario , [17] pulmón , [18] páncreas [19] y colorrectal . [20] No se han realizado muchas pruebas clínicas para observar los impactos fisiológicos de los gingeroles en humanos. [21] [22]
Aunque muchos de los mecanismos químicos asociados con los efectos de los gingeroles en las células han sido estudiados a fondo, pocos han sido en un entorno clínico. Esto se debe a la alta variabilidad de los fitoquímicos naturales y la falta de eficacia en la investigación. [21] [23] La mayoría de las medicinas a base de hierbas, que incluyen gingeroles, están bajo las restricciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y los métodos experimentales no han resistido el escrutinio, lo que ha disminuido el valor de la investigación fitoquímica. [23] [21] La medicina a base de hierbas no está probada en cuanto a garantía de calidad, potencia y eficacia en entornos clínicos debido a la falta de financiación en la investigación médica oriental. [21] La mayoría de las investigaciones sobre [6]-Gingerol se han realizado en sujetos de ratón ( in vivo ) o en tejido humano cultivado ( in vitro ) y pueden usarse en el futuro para discutir posibles aplicaciones para el control de enfermedades de múltiples objetivos.
Una investigación que examinó las capacidades antifúngicas del gingerol señaló que una especie africana de jengibre arrojó mayores niveles de compuestos de gingerol y shogaol que su pariente indonesio cultivado más comúnmente. [7] Cuando se probaron las propiedades antifúngicas, el jengibre africano combatió 13 patógenos humanos y fue tres veces más eficaz que su contraparte comercial indonesia. [7] Se cree que los compuestos de gingerol funcionan en conjunto con los otros fitoquímicos presentes, incluidos los shogaoles , los paradoles y la zingerona . [7]
En un metaanálisis que examinó muchos efectos fitoquímicos diferentes en el cáncer de próstata, dos estudios específicos con ratones observaron que los compuestos [6]-gingerol inducían la apoptosis en las células cancerosas al interferir con la membrana mitocondrial . [14] También se observaron mecanismos asociados con la interrupción de las proteínas de la fase G1 para detener la reproducción de las células cancerosas, lo que también es un beneficio asociado a otros estudios anticancerígenos relevantes. [14] [20] [17] [19] El principal mecanismo por el cual los fitoquímicos del gingerol actúan sobre las células cancerosas parece ser la interrupción de las proteínas. La actividad anticancerígena del [6]-gingerol y el [6]-paradol se analizó en un estudio que observaba los mecanismos celulares asociados con el cáncer de piel de ratón que se dirigía a las proteínas activadoras asociadas con la iniciación del tumor. Los compuestos de gingerol inhibieron la transformación de células normales en células cancerosas al bloquear las proteínas AP-1 y cuando el cáncer se desarrolló, el paradol fomentó la apoptosis debido a su actividad citotóxica . [16] [13] [6]-El gingerol exhibe capacidades de detención del ciclo celular, acción apoptótica y degradación del receptor de señalización celular acoplado a enzimas en células cancerosas. Se ha observado que el gingerol detiene la proliferación al inhibir la traducción de las proteínas ciclinas necesarias para la replicación durante la fase G1 y G2 de la división celular. [24] Para promover la apoptosis en células cancerosas, el citocromo C es expulsado de las mitocondrias, lo que detiene la producción de ATP dejando una mitocondria disfuncional. El citocromo C ensambla un apoptosoma que activa la caspasa-9 e inicia una cascada de caspasas ejecutoras, descomponiendo efectivamente el ADN en histonas y promoviendo la apoptosis. [6]-El gingerol también inhibe las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 en la superficie de las mitocondrias, lo que a su vez aumenta las capacidades de las proteínas proapoptóticas Bcl-2 para iniciar la muerte celular. Las células cancerosas exhiben altas cantidades de proteínas activadoras de la hormona del crecimiento que se expresan a través de vías de señalización acopladas a enzimas. Al detener la fosforilación de la PI-3-quinasa, la proteína Akt no puede unirse a su dominio PH, desactivando de manera efectiva la señal descendente. De esta manera, las proteínas Bad se mantienen unidas a las proteínas antiapoptóticas, lo que les impide promover el crecimiento celular y, en consecuencia, se crea una vía de señalización celular doblemente negativa para promover la apoptosis.
Las células de cáncer de mama humano cultivadas se sometieron a varias concentraciones de [6]-gingerol para determinar los impactos en las células vivas. Estos resultados dependientes de la concentración concluyeron que no hubo impacto a 5 μM, pero se produjo una reducción del 16% a 10 μM. [15] El [6]-gingerol se dirigió a tres proteínas específicas en las células de cáncer de mama que promueven la metástasis y, si bien la adhesión permaneció relativamente sin cambios, el [6]-gingerol inhibió la invasión y el aumento de tamaño de las células cancerosas. [15] Este estudio sugiere que el mecanismo por el cual se vio afectado el crecimiento de las células cancerosas se debió a una reducción en el ARNm específico que transcribe enzimas degradantes extracelulares llamadas metaloproteinasas de matriz (MMP). [15] Un examen con células humanas in vitro mostró las capacidades de los gingeroles para combatir el estrés oxidativo. Los resultados concluyeron que el gingerol tenía efectos antiinflamatorios, aunque el shogaol mostró los efectos más prometedores para combatir los radicales libres. [22] Hubo una respuesta dosis-concentración invertida y a medida que la concentración de la dosis aumentó, la cantidad de radicales libres en las células disminuyó. [22]
El cisplatino es un fármaco de quimioterapia que, si se utiliza en dosis altas, provoca insuficiencia renal, lo que se considera un factor limitante para este fármaco que salva vidas. Al utilizar [6]-gingerol, se evitó la aparición de insuficiencia renal en ratas. [25] El [6]-gingerol mejoró la producción de glutatión en resultados dependientes de la dosis, lo que sugirió que cuanto mayor era la dosis, mayor era el efecto del [6]-gingerol. [25]
Se cree que los compuestos de gingerol ayudan a los pacientes diabéticos debido al aumento del glutatión, un factor regulador de toxinas celulares. [11] Se estudiaron los efectos antihiperglucémicos en ratones diabéticos y severamente obesos. Los compuestos de gingerol aumentaron la captación de glucosa en las células sin la necesidad de un activador sintético de insulina, al mismo tiempo que disminuyeron la glucosa en ayunas y aumentaron la tolerancia a la glucosa. [ 10 ] En un estudio diferente sobre los mecanismos metabólicos exactos asociados con los beneficios fisiológicos de los fitoquímicos del gingerol se concluyó que hubo un aumento de la actividad enzimática (CAT) y la producción de glutatión al tiempo que disminuyó el colesterol de lipoproteína y mejoró la tolerancia a la glucosa en ratones. [11] La cardioarritmia es un efecto secundario común de los pacientes diabéticos y los efectos antiinflamatorios del gingerol suprimieron los riesgos al reducir los niveles de glucosa en sangre in vivo . [12]
Las propiedades antioxidantes del [6]-gingerol se han considerado como una defensa contra el Alzheimer . Un estudio observó los mecanismos moleculares responsables de la protección contra la fragmentación del ADN y el deterioro del potencial de la membrana mitocondrial de las células, lo que sugiere un apoyo neuroprotector del gingerol. [8] Este estudio indica que el jengibre regula positivamente la producción de glutatión en las células, incluidas las células nerviosas, a través de propiedades antioxidantes que disminuyen el riesgo de Alzheimer en células de neuroblastoma humano y células del hipocampo de ratón . [8]
Aunque muchos estudios sugieren que el uso de fitoquímicos del jengibre para combatir el daño oxidativo a las células es poco riesgoso, hay algunos estudios que sugieren posibles efectos genotóxicos . En un estudio, una dosis demasiado alta en células de hepatoma humano resultó en fragmentación del ADN, daño cromosómico e inestabilidad de la membrana de los orgánulos , lo que podría provocar un comportamiento apoptótico. [26] Existen algunos comportamientos prooxidantes de los compuestos de gingerol cuando la concentración alcanza niveles altos, aunque también se considera que, en condiciones normales, estos fitoquímicos observados tienen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. [26] En otro estudio, el [6]-gingerol inhibió notablemente la tasa metabólica de ratas cuando se les administró una inyección intraperitoneal que indujo una reacción hipotérmica , aunque cuando se consumió por vía oral en exceso no hubo cambios en la temperatura corporal. [27]
Se sospechaba que tanto el jengibre ( Zingiber officinale ) como la cúrcuma ( Curcuma longa ) utilizaban la vía fenilpropanoide y producían productos putativos de policétido sintasa de tipo III basándose en la investigación de la biosíntesis de 6-gingerol por Denniff y Whiting en 1976 [28] y por la investigación de Schröder en 1997. [29] El 6-gingerol es el gingerol principal en los rizomas de jengibre y posee algunas actividades farmacológicas interesantes como el efecto analgésico. Si bien la biosíntesis de 6-gingerol no está completamente dilucidada, aquí se presentan vías plausibles.
En la ruta biosintética propuesta, Esquema 1, se utiliza L-Phe (1) como material de partida. Se convierte en ácido cinámico (2) a través de la fenilalanina amoniaco liasa (PAL). Luego se convierte en ácido p-cumárico (3) con el uso de cinamato 4-hidroxilasa (C4H). Luego se utiliza 4-cumarato:CoA ligasa (4CL) para obtener p-cumaroil-CoA (5). La p-cumaroil shikimato transferasa (CST) es la enzima responsable de la unión del ácido shikímico y p-cumaroil-CoA. Luego, el complejo (5) se oxida selectivamente en C3 por p-cumaroil 5-O-shikimato 3'-hidroxilasa (CS3'H) a alcohol. Con otra acción de CST, el shikimato se separa de este intermediario, produciendo así cafeoil -CoA (7). Para obtener el patrón de sustitución deseado en el anillo aromático, la cafeoil-CoA O-metiltransferasa (CCOMT) convierte el grupo hidroxilo en C3 en metoxi, como se observa en el feruloil -CoA (8). Hasta este paso, según Ramírez-Ahumada et al., las actividades enzimáticas son muy activas. [30] Se especula que algunas policétido sintasas (PKS) y reductasas están involucradas en la síntesis final de 6-gingerol (10).
Como no está claro si la adición del grupo metoxi se realiza antes o después del paso de condensación de la policétido sintasa, en el Esquema 2 se muestra una vía alternativa, en la que el grupo metoxi se introduce después de la actividad de la PKS. En esta vía alternativa, es probable que las enzimas implicadas sean las hidroxilasas del citocromo p450 y las O-metiltransferasas dependientes de la S-adenosil-L-metionina (OMT). [30] Hay tres posibilidades para el paso de reducción por la reductasa: directamente después de la actividad de la PKS, después de la actividad de la PKS y la hidroxilasa, o al final después de la actividad de la PKS, la hidroxilasa y la OMT.