MT-ND2 se encuentra en el ADN mitocondrial desde el par de bases 4.470 al 5.511. [5] El gen MT-ND2 produce una proteína de 39 kDa compuesta por 347 aminoácidos. [10] [11] MT-ND2 es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , junto con MT-ND1 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND4L , MT-ND5 y MT-ND6 . También conocida como Complejo I , esta enzima es el más grande de los complejos respiratorios. La estructura tiene forma de L con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. El producto MT-ND2 y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrófobas de las subunidades del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana. [6]
Función
El producto MT-ND2 es una subunidad del complejo I de la cadena respiratoria que se cree que pertenece al conjunto mínimo de proteínas centrales necesarias para catalizar la deshidrogenación de NADH y la transferencia de electrones a la ubiquinona (coenzima Q10). [12] Inicialmente, el NADH se une al complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxacina del brazo protésico del mononucleótido de flavina (FMN) para formar FMNH 2 . Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S) en el brazo protésico y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH 2 ). El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un desplazamiento p K de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. [6]
Importancia clínica
Se sabe que las variantes patógenas del gen mitocondrial MT-ND2 causan el síndrome de Leigh asociado al ADNmt , al igual que las variantes de MT-ATP6 , MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT -ND1 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 y MT-CO3 . Las anomalías en la generación de energía mitocondrial dan lugar a trastornos neurodegenerativos como el síndrome de Leigh, que se caracteriza por un inicio de los síntomas entre los 12 meses y los tres años de edad. Los síntomas se presentan con frecuencia después de una infección viral e incluyen trastornos del movimiento y neuropatía periférica, así como hipotonía, espasticidad y ataxia cerebelosa. Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados mueren de insuficiencia respiratoria o cardíaca a la edad de tres años. El síndrome de Leigh es un trastorno heredado de la madre y su diagnóstico se establece a través de pruebas genéticas de los genes mitocondriales antes mencionados, incluido MT-ND2. [7] Estos genes del complejo I se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos, incluyendo la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a accidentes cerebrovasculares ( MELAS ) y el síndrome de Leigh mencionado anteriormente . [8]
La disfunción mitocondrial resultante de variantes de MT-ND2, MT-ND1 y MT-ND4L se ha vinculado con el IMC en adultos y se la ha implicado en trastornos metabólicos como la obesidad, la diabetes y la hipertensión. [9]
Referencias
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000198763 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000064345 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ ab "Gen Entrez: MT-ND2 NADH deshidrogenasa subunidad 2".
^ abc Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2013). "Capítulo 18: Síntesis de ATP mitocondrial". Fundamentos de bioquímica (4.ª ed.). Hoboken, NJ: Wiley. págs. 581–620. ISBN978-0-47054784-7.
^ ab Thorburn DR, Rahman S (1993–2015). "Síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial y NARP". En Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJ, Stephens K (eds.). GeneReviews [Internet] . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301352.
^ ab La Morgia C, Caporali L, Gandini F, Olivieri A, Toni F, Nassetti S, Brunetto D, Stipa C, Scaduto C, Parmeggiani A, Tonon C, Lodi R, Torroni A, Carelli V (2014). "Asociación de la mutación mtDNA m.4171C> A / MT-ND1 con neuropatía óptica y lesiones bilaterales del tronco encefálico". Neurología BMC . 14 : 116. doi : 10.1186/1471-2377-14-116 . PMC 4047257 . PMID 24884847.
^ ab Flaquer A, Baumbach C, Kriebel J, Meitinger T, Peters A, Waldenberger M, Grallert H, Strauch K (2014). "Variantes genéticas mitocondriales identificadas como asociadas con el IMC en adultos". PLOS ONE . 9 (8): e105116. Bibcode :2014PLoSO...9j5116F. doi : 10.1371/journal.pone.0105116 . PMC 4143221 . PMID 25153900.
^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimiento especializada". Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID 23965338.
^ "NADH deshidrogenasa 2 codificada mitocondrialmente". Base de conocimiento del Atlas de proteínas de organelas cardíacas (COPaKB) .
^ "MT-ND2 - Cadena 2 de la oxidorreductasa de NADH-ubiquinona - Homo sapiens (humano)". UniProt.org: un centro de información sobre proteínas . El Consorcio UniProt.
Lectura adicional
Torroni A, Achilli A, Macaulay V, Richards M, Bandelt HJ (junio de 2006). "Recolectando la fruta del árbol del mtADN humano". Tendencias en genética . 22 (6): 339–45. doi :10.1016/j.tig.2006.04.001. PMID 16678300.
Bodenteich A, Mitchell LG, Polymeropoulos MH, Merril CR (mayo de 1992). "Repetición de dinucleótidos en el bucle D mitocondrial humano". Genética molecular humana . 1 (2): 140. doi : 10.1093/hmg/1.2.140-a . PMID 1301157.
Lin FH, Lin R, Wisniewski HM, Hwang YW, Grundke-Iqbal I, Healy-Louie G, Iqbal K (enero de 1992). "Detección de mutaciones puntuales en el codón 331 de la subunidad 2 de la NADH deshidrogenasa mitocondrial en cerebros con Alzheimer". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 182 (1): 238–46. doi :10.1016/S0006-291X(05)80136-6. PMID 1370613.
Lu X, Walker T, MacManus JP, Seligy VL (julio de 1992). "La diferenciación de las células de adenocarcinoma colónico humano HT-29 se correlaciona con una mayor expresión de ARN mitocondrial: efectos de la trehalosa en el crecimiento y la maduración celular". Cancer Research . 52 (13): 3718–25. PMID 1377597.
Brown MD, Voljavec AS, Lott MT, Torroni A, Yang CC, Wallace DC (enero de 1992). "Mutaciones del complejo I y III del ADN mitocondrial asociadas con la neuropatía óptica hereditaria de Leber". Genética . 130 (1): 163–73. doi :10.1093/genetics/130.1.163. PMC 1204789 . PMID 1732158.
Marzuki S, Noer AS, Lertrit P, Thyagarajan D, Kapsa R, Utthanaphol P, Byrne E (diciembre de 1991). "Variantes normales del ADN mitocondrial humano y productos de traducción: la construcción de una base de datos de referencia". Human Genetics . 88 (2): 139–45. doi :10.1007/bf00206061. PMID 1757091. S2CID 28048453.
Johns DR, Berman J (febrero de 1991). "Mutaciones alternativas y simultáneas del ADN mitocondrial complejo I en la neuropatía óptica hereditaria de Leber". Biochemical and Biophysical Research Communications . 174 (3): 1324–30. doi : 10.1016/0006-291X(91)91567-V . PMID 1900003.
Moraes CT, Andreetta F, Bonilla E, Shanske S, DiMauro S, Schon EA (marzo de 1991). "ADN mitocondrial humano competente para la replicación que carece de la región promotora de la cadena pesada". Biología molecular y celular . 11 (3): 1631–7. doi :10.1128/MCB.11.3.1631. PMC 369459 . PMID 1996112.
Attardi G, Chomyn A, Doolittle RF, Mariottini P, Ragan CI (1987). "Siete marcos de lectura no identificados del ADN mitocondrial humano codifican subunidades de la cadena respiratoria NADH deshidrogenasa". Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 51 (1): 103–14. doi :10.1101/sqb.1986.051.01.013. PMID 3472707.
Chomyn A, Cleeter MW, Ragan CI, Riley M, Doolittle RF, Attardi G (octubre de 1986). "URF6, último marco de lectura no identificado del ADNmt humano, codifica una subunidad de la NADH deshidrogenasa". Science . 234 (4776): 614–8. Bibcode :1986Sci...234..614C. doi :10.1126/science.3764430. PMID 3764430.
Chomyn A, Mariottini P, Cleeter MW, Ragan CI, Matsuno-Yagi A, Hatefi Y, Doolittle RF, Attardi G (1985). "Seis marcos de lectura no identificados del ADN mitocondrial humano codifican componentes de la NADH deshidrogenasa de la cadena respiratoria". Nature . 314 (6012): 592–7. Bibcode :1985Natur.314..592C. doi :10.1038/314592a0. PMID 3921850. S2CID 32964006.
Sanger F, Coulson AR, Barrell BG, Smith AJ, Roe BA (octubre de 1980). "Clonación en bacteriófagos monocatenarios como ayuda para la secuenciación rápida de ADN". Journal of Molecular Biology . 143 (2): 161–78. doi :10.1016/0022-2836(80)90196-5. PMID 6260957.
Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (abril de 1981). "Secuencia y organización del genoma mitocondrial humano". Nature . 290 (5806): 457–65. Bibcode :1981Natur.290..457A. doi :10.1038/290457a0. PMID 7219534. S2CID 4355527.
Montoya J, Ojala D, Attardi G (abril de 1981). "Características distintivas de las secuencias 5'-terminales de los ARNm mitocondriales humanos". Nature . 290 (5806): 465–70. Bibcode :1981Natur.290..465M. doi :10.1038/290465a0. PMID 7219535. S2CID 4358928.
Horai S, Hayasaka K, Kondo R, Tsugane K, Takahata N (enero de 1995). "Origen africano reciente de los humanos modernos revelado por secuencias completas de ADN mitocondrial de hominoides". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (2): 532–6. Bibcode :1995PNAS...92..532H. doi : 10.1073/pnas.92.2.532 . PMC 42775 . PMID 7530363.
Rieder MJ, Taylor SL, Tobe VO, Nickerson DA (febrero de 1998). "Automatización de la identificación de variaciones de ADN mediante resecuenciación de fluorescencia basada en la calidad: análisis del genoma mitocondrial humano". Nucleic Acids Research . 26 (4): 967–73. doi :10.1093/nar/26.4.967. PMC 147367 . PMID 9461455.
Wise CA, Sraml M, Easteal S (enero de 1998). "Desviación de la neutralidad en el gen de la subunidad 2 de la NADH deshidrogenasa mitocondrial en humanos, pero no en chimpancés". Genética . 148 (1): 409–21. doi :10.1093/genetics/148.1.409. PMC 1459762 . PMID 9475751.
Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, Lightowlers RN, Turnbull DM, Howell N (octubre de 1999). "Reanálisis y revisión de la secuencia de referencia de Cambridge para el ADN mitocondrial humano". Nature Genetics . 23 (2): 147. doi : 10.1038/13779 . PMID 10508508. S2CID 32212178.
Ingman M, Kaessmann H, Pääbo S, Gyllensten U (diciembre de 2000). "Variación del genoma mitocondrial y el origen de los humanos modernos". Nature . 408 (6813): 708–13. Bibcode :2000Natur.408..708I. doi :10.1038/35047064. PMID 11130070. S2CID 52850476.
Finnilä S, Lehtonen MS, Majamaa K (junio de 2001). "Red filogenética para el ADNmt europeo". Revista Estadounidense de Genética Humana . 68 (6): 1475–84. doi :10.1086/320591. PMC 1226134 . PMID 11349229.
Enlaces externos
Caracterización por espectrometría de masas de MT-ND2 en COPaKB