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Gemtuzumab ozogamicina

Gemtuzumab ozogamicina , comercializado bajo la marca Mylotarg®, es un conjugado anticuerpo-fármaco (un anticuerpo monoclonal ligado a un fármaco ) que se utiliza para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA). [6] [8] [9]

Los efectos secundarios más comunes incluyen infección, neutropenia febril, disminución del apetito, hiperglucemia, mucositis, hipoxia, hemorragia, aumento de las transaminasas, diarrea, náuseas e hipotensión. [10] Sin embargo, la adición de gemtuzumab ozogamicina a los regímenes de quimioterapia estándar no aumenta las tasas de infección. [11]

Usos médicos

En los Estados Unidos, el gemtuzumab ozogamicina está indicado para la leucemia mieloide aguda (LMA) CD33-positiva de reciente diagnóstico en adultos y niños de un mes de edad o más y para el tratamiento de la LMA CD33-positiva recidivante o refractaria en adultos y niños de dos años de edad o más. [6] [10]

Mecanismo

Mecanismo de acción de gemtuzumab ozogamicina

Gemtuzumab ozogamicina es un anticuerpo monoclonal anti- CD33 humanizado recombinante (anticuerpo IgG4 κ hP67.6) unido covalentemente a la carga útil del antibiótico antitumoral citotóxico caliqueamicina (N-acetil-γ-caliqueamicina) a través de un enlazador bifuncional (ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanoico).

La caliqueamicina (la carga útil ) es aproximadamente 4.000 veces más activa que la doxorrubicina , y dado que también destruye el ADN de las células normales y sanas, no se puede utilizar como agente único para tratar a los pacientes. Sin embargo, al vincular la caliqueamicina a un anticuerpo monoclonal, los científicos han optimizado las características de ambos componentes, creando una clase de medicamentos dirigidos llamados conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) o anticuerpos armados que envían selectivamente quimioterapias anticancerígenas citotóxicas altamente potentes directamente a las células cancerosas mientras que, al mismo tiempo, dejan intacto el tejido sano. [12]

El CD33 se expresa en la mayoría de las células blásticas leucémicas, pero también en las células hematopoyéticas normales; la intensidad disminuye con la maduración de las células madre .

Historia

La gemtuzumab ozogamicina fue creada en una colaboración entre Celltech y Wyeth que comenzó en 1991. [13] [14] La misma colaboración produjo posteriormente la inotuzumab ozogamicina . [15] Celltech fue adquirida por UCB en 2004 [16] y Wyeth fue adquirida por Pfizer en 2009. [17]

En los Estados Unidos, la FDA aprobó el uso de gemtuzumab ozogamicina mediante un proceso de aprobación acelerada en el año 2000 para pacientes mayores de 60 años con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o que no se consideran candidatos para la quimioterapia estándar. [18] La aprobación acelerada se basó en el criterio de valoración sustituto de la tasa de respuesta . [19] Fue el primer conjugado anticuerpo-fármaco en ser aprobado. [20]

Durante el primer año después de la aprobación, la FDA exigió que se añadiera una advertencia de recuadro negro al envase de gemtuzumab. Se observó que el fármaco aumentaba el riesgo de enfermedad venooclusiva en ausencia de trasplante de médula ósea . [21] Más tarde, se demostró que la aparición de EVO se producía con mayor frecuencia en pacientes con gemtuzumab incluso después del trasplante de médula ósea. [22] El fármaco se analizó en un artículo de JAMA de 2008, que criticaba la insuficiencia de la vigilancia posterior a la comercialización de los agentes biológicos . [23]

En 2004, Wyeth inició un ensayo controlado comparativo de fase III aleatorizado (SWOG S0106) de acuerdo con el proceso de aprobación acelerada de la FDA . El estudio se detuvo el 20 de agosto de 2009, antes de su finalización debido a los resultados preocupantes. [24] Entre los pacientes evaluados por toxicidad temprana, la tasa de toxicidad fatal fue significativamente mayor en el grupo de terapia combinada con gemtuzumab en comparación con el grupo de terapia estándar. La mortalidad fue del 5,7 % con gemtuzumab y del 1,4 % sin el agente (16/283 = 5,7 % frente a 4/281 = 1,4 %; P = 0,01). [19]

En junio de 2010, Pfizer retiró gemtuzumab ozogamicina del mercado a petición de la FDA de Estados Unidos. [25] [26] Sin embargo, algunas otras autoridades reguladoras no estuvieron de acuerdo con la decisión de la FDA, y la Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos de Japón declaró en 2011 que "el equilibrio riesgo-beneficio de gemtuzumab ozogamicina no ha cambiado desde su estado en el momento de la aprobación". [27]

En 2017, Pfizer volvió a solicitar la aprobación en EE. UU. y la UE, basándose en un metanálisis de ensayos anteriores y los resultados del ensayo clínico ALFA-0701, un ensayo de fase III de etiqueta abierta en 280 personas mayores con LMA. [20] En septiembre de 2017, gemtuzumab ozogamicina fue aprobado nuevamente para su uso en Estados Unidos [8] [28] y en la Unión Europea. [7]

Referencias

  1. ^ ab "Resumen de decisiones sobre medicamentos de prescripción australianos Mylotarg". Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 17 de abril de 2020. Consultado el 17 de agosto de 2020 .
  2. ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  3. ^ AusPAR: Gemtuzumab ozogamicina. Therapeutic Goods Administration (TGA) (Informe). Octubre de 2020.
  4. ^ "Base resumida de la decisión (SBD) para Mylotarg". Health Canada . 23 de octubre de 2014 . Consultado el 29 de mayo de 2022 .
  5. ^ "Mylotarg 5 mg polvo para concentrado para solución para infusión - Resumen de las Características del Producto (RCP)". (emc) . 29 de octubre de 2019 . Consultado el 17 de agosto de 2020 .
  6. ^ abc "Mylotarg- gemtuzumab ozogamicina inyectable, polvo liofilizado para solución". DailyMed . 29 de junio de 2020 . Consultado el 17 de agosto de 2020 .
  7. ^ ab "Mylotarg EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 28 de febrero de 2020 .
  8. ^ ab "La FDA aprueba Mylotarg para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 1 de septiembre de 2017. Consultado el 16 de agosto de 2020 .
  9. ^ "La FDA aprueba gemtuzumab ozogamicina para la leucemia mieloide aguda con CD33 positivo". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 1 de septiembre de 2017. Consultado el 6 de septiembre de 2017 .
  10. ^ ab "La FDA aprueba gemtuzumab ozogamicina para la leucemia mieloide aguda CD33-positiva en pacientes pediátricos". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 16 de junio de 2020. Consultado el 16 de junio de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  11. ^ Kyriakidis I, Mantadakis E, Stiakaki E, Groll AH, Tragiannidis A (octubre de 2022). "Complicaciones infecciosas de las terapias dirigidas en niños con leucemias y linfomas". Cánceres . 14 (20): 5022. doi : 10.3390/cancers14205022 . PMC 9599435 . PMID  36291806. 
  12. ^ "¿Qué son los conjugados anticuerpo-fármaco?". ADCReview. 22 de marzo de 2019. Consultado el 14 de agosto de 2019 .
  13. ^ "Mylotarg". Informa Biomedtracker. Archivado desde el original el 19 de agosto de 2017. Consultado el 19 de agosto de 2017 .
  14. ^ Niculescu-Duvaz I (diciembre de 2000). "Evaluación de tecnología: gemtuzumab ozogamicina, Celltech Group". Current Opinion in Molecular Therapeutics . 2 (6): 691–696. PMID  11249747.
  15. ^ Damle NK, Frost P (agosto de 2003). "Quimioterapia dirigida a anticuerpos con inmunoconjugados de caliqueamicina". Current Opinion in Pharmacology . 3 (4): 386–390. doi :10.1016/S1471-4892(03)00083-3. PMID  12901947.
  16. ^ "Celltech vendida a una empresa belga por 1.500 millones de libras esterlinas". The Guardian . 18 de mayo de 2004.
  17. ^ Sorkin AR, Wilson D (25 de enero de 2009). "Pfizer acepta pagar 68 mil millones de dólares a su rival, el fabricante de medicamentos Wyeth". The New York Times .
  18. ^ Bross PF, Beitz J, Chen G, Chen XH, Duffy E, Kieffer L, et al. (junio de 2001). "Resumen de aprobación: gemtuzumab ozogamicina en leucemia mieloide aguda recidivante". Clinical Cancer Research . 7 (6): 1490–1496. PMID  11410481.
  19. ^ ab Gemtuzumab retirado voluntariamente del mercado estadounidense. Junio ​​de 2010
  20. ^ ab Stanton D (1 de febrero de 2017). "Pfizer vuelve a presentar una solicitud a EE. UU. y la UE para el ADC Mylotarg retirado". BioPharma Reporter .
  21. ^ Giles FJ, Kantarjian HM, Kornblau SM, Thomas DA, Garcia-Manero G, Waddelow TA, et al. (julio de 2001). "La terapia con Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina) se asocia con enfermedad venooclusiva hepática en pacientes que no han recibido trasplante de células madre". Cáncer . 92 (2): 406–413. doi :10.1002/1097-0142(20010715)92:2<406::AID-CNCR1336>3.0.CO;2-U. PMID  11466696. S2CID  28510415.
  22. ^ Wadleigh M, Richardson PG, Zahrieh D, Lee SJ, Cutler C, Ho V, et al. (septiembre de 2003). "La exposición previa a gemtuzumab ozogamicina aumenta significativamente el riesgo de enfermedad venooclusiva en pacientes que se someten a un trasplante alogénico de células madre mieloablativo". Blood . 102 (5): 1578–1582. doi : 10.1182/blood-2003-01-0255 . PMID  12738663.
  23. ^ Proyecto de investigación sobre eventos adversos relacionados con medicamentos y sus informes (RADAR), JAMA
  24. ^ Petersdorf SH, Kopecky KJ, Slovak M, Willman C, Nevill T, Brandwein J, et al. (junio de 2013). "Un estudio de fase 3 de gemtuzumab ozogamicina durante la terapia de inducción y posconsolidación en pacientes más jóvenes con leucemia mieloide aguda". Blood . 121 (24): 4854–4860. doi :10.1182/blood-2013-01-466706. PMC 3682338 . PMID  23591789. 
  25. ^ Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina): retirada del mercado, FDA de EE. UU.
  26. ^ Pfizer retira del mercado estadounidense un fármaco contra la leucemia, según Reuters
  27. ^ Pharmaceuticals and Medical Devices Safety Information, No. 277, February 2011 (PDF) (Informe técnico). Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos de Japón. 2011. Archivado desde el original (PDF) el 20 de enero de 2013. Consultado el 6 de julio de 2013 .
  28. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina)". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 7 de junio de 2018. Consultado el 16 de agosto de 2020 .

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