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Gaboxadol

Gaboxadol , también conocido como 4,5,6,7- tetrah ydroi soxazolo ( 5,4-c) piridin -3-ol ( THIP ), es un derivado conformacionalmente restringido del alcaloide muscimol que se sintetizó por primera vez en 1977 por el químico danés Poul Krogsgaard-Larsen. [1] A principios de la década de 1980, el gaboxadol fue objeto de una serie de estudios piloto que probaron su eficacia como analgésico y ansiolítico, así como como tratamiento para la discinesia tardía , la enfermedad de Huntington , la enfermedad de Alzheimer y la espasticidad . [1] No fue hasta 1996 que los investigadores intentaron aprovechar el " efecto adverso " sedante frecuentemente informado del gaboxadol para el tratamiento del insomnio, lo que resultó en una serie de ensayos clínicos patrocinados por Lundbeck y Merck . [1] [2] En marzo de 2007, Merck y Lundbeck cancelaron el trabajo sobre el medicamento, citando preocupaciones de seguridad y el fracaso de un ensayo de eficacia. Actúa sobre el sistema GABA , pero de forma diferente a las benzodiazepinas , los fármacos Z y los barbitúricos . Lundbeck afirma que el gaboxadol también aumenta el sueño profundo (etapa 4). A diferencia de las benzodiacepinas , el gaboxadol no demuestra refuerzo en ratones o babuinos a pesar de la activación de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral . [3]

En 2015, Lundbeck vendió sus derechos sobre la molécula a Ovid Therapeutics, cuyo plan es desarrollarla para el FXS y el síndrome de Angelman . [4] Se conoce internamente en Ovidio como OV101 .

Farmacología

Gaboxadol es un agonista supramáximo en los receptores α4β3δ GABA A , un agonista de baja potencia en α1β3γ2 y un agonista parcial en α4β3γ. [5] [6] Su afinidad por este subtipo del receptor GABA A que contiene α4 es 10 veces mayor que la de otros subtipos que no contienen α4. [7] Gaboxadol también tiene una afinidad única por los receptores GABA A extrasinápticos , que se desensibilizan más lentamente y menos extensamente que los receptores GABA A sinápticos . [8]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc Morris H (agosto de 2013). "Gaboxadol". Revista Harper . vol. Agosto 2013 . Consultado el 20 de noviembre de 2014 .
  2. ^ Patente de EE. UU. 4278676 - Compuestos heterocíclicos
  3. ^ Vashchinkina E, Panhelainen A, Vekovischeva OY, Aitta-aho T, Ebert B, Ator NA, Korpi ER (abril de 2012). "El gaboxadol, agonista del sitio GABA, induce cambios persistentes que predicen la adicción en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral, pero no es gratificante en ratones ni babuinos". La Revista de Neurociencia . 32 (15): 5310–20. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4697-11.2012 . PMC 6622081 . PMID  22496576. 
  4. ^ Tirrell M (16 de abril de 2015). "Nuevo trabajo del ex director ejecutivo de Teva en Ovid Therapeutics". CNBC . Consultado el 6 de mayo de 2015 .
  5. ^ Brown N, Kerby J, Bonnert TP, Whiting PJ, Wafford KA (agosto de 2002). "Caracterización farmacológica de una nueva línea celular que expresa receptores alfa (4) beta (3) delta GABA (A) humanos". Revista británica de farmacología . 136 (7): 965–974. doi : 10.1038/sj.bjp.0704795. ISSN  0007-1188. PMC 1573424 . PMID  12145096. 
  6. ^ Orser BA (15 de abril de 2006). "Los receptores extrasinápticos GABAA son objetivos críticos para los fármacos sedantes-hipnóticos". Revista de medicina clínica del sueño . 02 (2). doi : 10.5664/jcsm.26526 . ISSN  1550-9389.
  7. ^ Rudolph U, Knoflach F (29 de julio de 2011). "Más allá de las benzodiazepinas clásicas: nuevo potencial terapéutico de los subtipos de receptores GABAA". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de medicamento . 10 (9): 685–697. doi :10.1038/nrd3502. ISSN  1474-1776. PMC 3375401 . PMID  21799515. 
  8. ^ Orser BA (15 de abril de 2006). "Los receptores extrasinápticos GABAA son objetivos críticos para los fármacos sedantes-hipnóticos". Revista de medicina clínica del sueño . 02 (2). doi : 10.5664/jcsm.26526 . ISSN  1550-9389.

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