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Fisiopatología de la esclerosis múltiple

En un extremo de una estructura alargada hay una masa ramificada. En el centro de esta masa se encuentra el núcleo y las ramificaciones son las dendritas. Un axón grueso se aleja de la masa y termina con más ramificaciones denominadas terminales axónicas. A lo largo del axón hay una serie de protuberancias denominadas vainas de mielina.
Soma
Axón
Vaina de mielina de una neurona sana

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central en la que las células inmunes activadas invaden el sistema nervioso central y causan inflamación , neurodegeneración y daño tisular. La causa subyacente es actualmente desconocida. La investigación actual en neuropatología , neuroinmunología , neurobiología y neuroimagen , junto con la neurología clínica , respaldan la noción de que la EM no es una enfermedad única sino más bien un espectro. [1]

Hay tres fenotipos clínicos : EM recurrente-remitente (EMRR) , caracterizada por períodos de empeoramiento neurológico seguidos de remisiones; EM secundaria-progresiva (EMSP) , en la que hay una progresión gradual de la disfunción neurológica con menos o ninguna recaída; y EM primaria-progresiva (EM) , en la que se observa deterioro neurológico desde el inicio.

La fisiopatología es una convergencia de la patología y la fisiología. La patología es la disciplina médica que describe las condiciones que se observan típicamente durante un estado patológico, mientras que la fisiología es la disciplina biológica que describe los procesos o mecanismos que operan dentro de un organismo. En lo que respecta a la EM, la fisiología se refiere a los diferentes procesos que conducen al desarrollo de las lesiones y la patología se refiere a la condición asociada con las lesiones.

Patología

La esclerosis múltiple puede definirse patológicamente como la presencia de cicatrices gliales distribuidas (o esclerosis ) en el sistema nervioso central diseminadas en el tiempo (DIT) y el espacio (DIS). [2] El estándar de oro para el diagnóstico de EM es la correlación patológica, aunque dada su disponibilidad limitada, normalmente se utilizan otros métodos de diagnóstico. [3] Las esclerosis que definen la enfermedad son los restos de lesiones desmielinizantes previas en la sustancia blanca del SNC de un paciente ( encefalomielitis ) que muestran características especiales, como desmielinización confluente en lugar de perivenosa. [4]

Hay tres fases en las que una afección subyacente desconocida puede causar daño en la EM:

  1. Un factor soluble desconocido (producido por las células T CD8+ o las células B CD20+) crea un ambiente tóxico que activa la microglía. [5] [6]
  2. En el cerebro y la columna vertebral aparecen áreas anormales en la resonancia magnética con daño oculto (NAWM, NAGM, DAWM). Se observan algunos grupos de microglia activada, transección axonal y degeneración de la mielina. [7] [8] [9]
  3. Aparecen fugas en la barrera hematoencefálica y las células inmunes se infiltran, causando desmielinización [ 10] y destrucción axonal [11] .

La esclerosis múltiple se diferencia de otras enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas en sus lesiones corticales subpiales confluentes . Este tipo de lesiones son el hallazgo más específico de la EM, ya que están presentes exclusivamente en pacientes con EM, aunque actualmente solo se pueden detectar en la autopsia. [12]

La mayoría de los hallazgos de EM se producen en el interior de la sustancia blanca, y las lesiones aparecen principalmente en una distribución periventricular (agrupadas alrededor de los ventrículos del cerebro). Además de la desmielinización de la sustancia blanca , pueden verse afectados la corteza y los núcleos de la sustancia gris profunda (GM), junto con una lesión difusa de la NAWM. [13] La atrofia de la GM es independiente de las lesiones clásicas de EM y se asocia con discapacidad física, fatiga y deterioro cognitivo en la EM [14]

En los tejidos del sistema nervioso central de los pacientes con EM se encuentran presentes al menos cinco características: inflamación más allá de las lesiones clásicas de la sustancia blanca, producción intratecal de Ig con bandas oligoclonales , un entorno que favorece la persistencia de las células inmunitarias y una alteración de la barrera hematoencefálica fuera de las lesiones activas. [15] Las cicatrices que dan nombre a la enfermedad son producidas por los astrocitos que curan lesiones antiguas. [16] La EM está activa incluso durante los períodos de remisión. [17]

Estructuras meníngeas terciarias similares a linfoides

Los agregados similares a folículos en las meninges se forman solo en la EM progresiva secundaria. [18] y se correlacionan con el grado de desmielinización cortical subpial y atrofia cerebral, lo que sugiere que podrían contribuir a la patología cortical en la EMSP [18]

Estos folículos linfoides ectópicos están compuestos principalmente de células B infectadas por EBV . [19]

Patrones de desmielinización

Se han identificado cuatro patrones de daño diferentes en los tejidos cerebrales de los pacientes. El informe original [ cita requerida ] sugiere que puede haber varios tipos de EM con diferentes causas inmunológicas y que la EM puede ser una familia de varias enfermedades. Aunque originalmente se requería una biopsia para clasificar las lesiones de un paciente, desde 2012 es posible clasificarlas mediante un análisis de sangre [20] en busca de anticuerpos contra 7 lípidos, tres de los cuales son derivados del colesterol [21] Se cree que los cristales de colesterol perjudican la reparación de la mielina y agravan la inflamación. [22] [23]

Se cree que pueden estar relacionadas con diferencias en el tipo de enfermedad y el pronóstico, y quizás con diferentes respuestas al tratamiento. En cualquier caso, comprender los patrones de las lesiones puede brindar información sobre las diferencias en la enfermedad entre individuos y permitir a los médicos tomar decisiones de tratamiento más efectivas. [ cita requerida ]

Según uno de los investigadores que participaron en la investigación original, "dos patrones (I y II) mostraron similitudes estrechas con la encefalomielitis autoinmune mediada por células T o mediada por células T más anticuerpos, respectivamente. Los otros patrones (III y IV) eran muy indicativos de una distrofia primaria de oligodendrocitos, que recordaba más a una desmielinización inducida por virus o toxinas que a una autoinmunidad".

Los cuatro patrones identificados son: [24]

Patrón I
La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos , pero sin signos de activación del sistema del complemento . [25]
Patrón II
La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema del complemento . [26] Este patrón se ha considerado similar al daño observado en NMO, aunque el daño de AQP4 no aparece en las lesiones de EM de patrón II [27] Sin embargo, se ha informado que el patrón II responde a la plasmaféresis , [28] lo que apunta a algo patógeno en el suero sanguíneo.
La infiltración del sistema del complemento en estos casos convierte a este patrón en un candidato para la investigación de conexiones autoinmunes como anti -Kir4.1 , [29] anti- Anoctamin-2 [30] o anti-MOG mediada por EM [31]. Sobre la última posibilidad, la investigación ha encontrado anticuerpos antiMOG en algunos pacientes con EM de patrón II. [32]
Se ha demostrado que las células T patógenas de patrón II son diferentes de otras [33] [34] La caracterización funcional muestra que las células T que liberan citocinas Th2 y ayudan a las células B dominan el infiltrado de células T en las lesiones cerebrales de patrón II. [33]
Patrón III
Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal, activación microglial y pérdida de la glicoproteína asociada a la mielina (MAG). Se considera atípica y una superposición entre la EM y la esclerosis concéntrica de Balo . Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos, y aparece un borde de mielina preservada alrededor de los vasos. Hay evidencia de remielinización parcial y apoptosis de oligodendrocitos. Al principio, algunos investigadores pensaron que era una etapa temprana de la evolución de los otros patrones. [35] [36] Recientemente, se piensa que representa una lesión similar a la isquemia con ausencia de bandas oligoclonales en el LCR, relacionada con la patogénesis de la esclerosis concéntrica de Balo . [37]
Patrón IV
La cicatriz presenta bordes definidos y degeneración de oligodendrocitos , con un borde de sustancia blanca de aspecto normal . Hay una falta de oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No hay activación del complemento ni pérdida de MAG.

Estas diferencias son perceptibles sólo en lesiones tempranas [38] y la heterogeneidad fue controvertida durante algún tiempo porque algunos grupos de investigación pensaron que estos cuatro patrones podrían ser una consecuencia de la edad de las lesiones. [39] Sin embargo, después de algún debate entre grupos de investigación, el modelo de los cuatro patrones es aceptado y el caso excepcional encontrado por Prineas ha sido clasificado como NMO [40] [41]

Para algunos equipos de investigación esto significa que la EM es una enfermedad inmunopatogenéticamente heterogénea. Esta última hipótesis se corrobora además con un estudio reciente que demostró diferencias significativas en los hallazgos rutinarios del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con lesiones de patrón I y pacientes con lesiones que no eran de patrón I, incluida la falta de bandas oligoclonales restringidas al LCR, en la mayoría de los pacientes con patrón II y III. [42] Finalmente, algunos pacientes previamente diagnosticados con EM de patrón II resultaron tener de hecho encefalomielitis relacionada con MOG-IgG, lo que sugiere que tanto los criterios de diagnóstico clínico-radiológicos actuales para la EM como los criterios histopatológicos para la EM pueden ser insuficientemente específicos. Esto ya lo indicaron estudios previos que encontraron una tasa relativamente alta de diagnósticos falsos de EM entre pacientes con trastornos del espectro de la neuromielitis óptica o encefalomielitis MOG con AQP4-IgG positiva. Actualmente, los anticuerpos a lípidos y péptidos en sueros, detectados por microarrays , se pueden utilizar como marcadores del subtipo patológico dado por la biopsia cerebral. [43]

Otro avance en este campo es el hallazgo de que algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían diferenciar tipos de lesiones. [44]

Fisiología de la EM

En la esclerosis múltiple, la inflamación, la desmielinización y la neurodegeneración se observan juntas. Algunos ensayos clínicos han demostrado que la inflamación produce tanto las recaídas como la desmielinización, y que la neurodegeneración (transección axonal) es independiente de la inflamación, produce la discapacidad acumulativa y avanza incluso cuando la inflamación y la desmielinización se retrasan. [45] Parece que la neurodegeneración es producida por mitocondrias dañadas , que a su vez provienen de microglia activada . [46]

Actualmente se desconoce cuál es la causa primaria de la EM; si la EM es una enfermedad heterogénea, el proceso de desarrollo de la lesión no sería único. En particular, algunos pacientes con EMPP que tienen un curso clínico especial llamado esclerosis múltiple de progresión rápida podrían tener una causa genética especial [47] y un proceso de desarrollo diferente.

En el cerebro aparecen varios tipos de daño: sustancia blanca de apariencia normal (NAWM, por sus siglas en inglés) y lesiones características . Los cambios en la NAWM incluyen lesión axonal sin desmielinización, inflamación de bajo grado y activación microglial y astrocítica [48]

Desarrollo de lesiones en la EM

Ilustración de los cuatro tipos diferentes de células gliales que se encuentran en el sistema nervioso central: células ependimarias, astrocitos, células microgliales y oligodendrocitos.

Las lesiones de EM se desarrollan dentro de las áreas de NAWM. Su forma está influenciada por su actividad [49]

La secuencia de eventos más aceptada es la aparición de la NAWM, luego las llamadas lesiones preactivas, con microglia activada, y finalmente la ruptura de la BHE ( barrera hematoencefálica ), que permite la entrada de células T al SNC. Esto marca el comienzo de un ataque autoinmune que destruye la mielina en las lesiones activas. [50] Cuando el ataque se resuelve, se forma una cicatriz glial característica por los astrocitos.

Los modelos actuales se pueden dividir en dos categorías: de adentro hacia afuera y de afuera hacia adentro . En el primero, se plantea la hipótesis de que un problema en las células del SNC produce una respuesta inmunitaria que destruye la mielina y posteriormente rompe la BHE. En el segundo, un factor externo produce fugas de la BHE, ingresa al SNC y destruye la mielina y los axones. [51] Cualquiera que sea la condición subyacente de la EM, parece que el daño es desencadenado por un factor soluble desconocido en el LCR, potencialmente producido en áreas meníngeas; este factor puede difundirse hacia el parénquima cortical y destruir la mielina, ya sea directa o indirectamente a través de la activación de la microglía. [12]

La evolución de una lesión preactiva está relacionada con la reactividad de la microglía . Se ha observado un aumento de la expresión de marcadores proinflamatorios de la superficie celular en la NAWM y en las lesiones "iniciales", lo que corresponde a una denominada pérdida del equilibrio homeostático de la microglía. [52]

Algunos autores informan de la formación de lesiones activas antes de la degradación de la BHE; [53] otros señalan a la adipsina como un factor de la degradación. [54]

Las lesiones de EM son impulsadas principalmente por células T. Recientemente se ha descubierto que también participan las células B. [55]

Alteración de la barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica ( BHE ) es una barrera protectora que impide la entrada de material extraño al sistema nervioso. La rotura de la BHE es el momento en el que los linfocitos penetran la barrera y se ha considerado uno de los primeros problemas en las lesiones de EM. [56]

La BHE está compuesta por células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central. En comparación con las células endoteliales normales, las células que recubren la BHE están conectadas por ocludina y claudina , que forman uniones estrechas para crear una barrera que impida el paso de moléculas más grandes, como las proteínas. Para poder pasar, las moléculas deben ser absorbidas por proteínas de transporte o debe producirse una alteración en la permeabilidad de la BHE, como interacciones con proteínas adaptadoras asociadas , como ZO-1, ZO-2 y ZO-3. [57]

La BHE se ve comprometida debido al reclutamiento activo de linfocitos y monocitos y su migración a través de la barrera. La liberación de quimiocinas permite la activación de moléculas de adhesión en los linfocitos y monocitos, lo que resulta en una interacción con las células endoteliales de la BHE que luego activan la expresión de metaloproteinasas de matriz para degradar la barrera. [57] Esto da como resultado la interrupción de la BHE, lo que provoca un aumento en la permeabilidad de la barrera debido a la degradación de las uniones estrechas que mantienen la integridad de la barrera. La inducción de la formación de uniones estrechas puede restaurar la integridad de la BHE y reducir su permeabilidad, lo que puede usarse para reducir el daño causado por la migración de linfocitos y monocitos a través de la barrera, ya que la integridad restaurada restringiría su movimiento. [58]

Después de la ruptura de la barrera pueden aparecer síntomas, como hinchazón . La activación de macrófagos y linfocitos y su migración a través de la barrera puede resultar en ataques directos a las vainas de mielina dentro del sistema nervioso central, lo que lleva al evento de desmielinización característico observado en la EM. [59] Después de que se ha producido la desmielinización, los componentes degradados de la vaina de mielina, como las proteínas básicas de mielina y las glucoproteínas de oligodendrocitos de mielina , se utilizan como factores de identificación para facilitar una mayor actividad inmune sobre las vainas de mielina. La actividad de macrófagos y linfocitos también induce una mayor activación de citocinas, promoviendo la actividad inflamatoria, así como la activación continua de proteínas como las metaloproteinasas de matriz, que tienen un efecto perjudicial sobre la integridad de la BHE. [60]

Recientemente se ha descubierto que el daño a la BHE ocurre incluso en lesiones que no se realzan. [61] La EM tiene un componente vascular importante. [62]

Estudio post mortem de BBB

Los estudios post mortem de la BHE, especialmente del endotelio vascular, muestran anomalías inmunológicas. Los microvasos en las áreas periplaca coexpresaban HLA-DR y VCAM-1, algunos otros HLA-DR y el receptor del activador del plasminógeno uroquinasa, y otros HLA-DR e ICAM-1. [63]

En vivoBuenas noches

La materia blanca dañada se conoce como “materia blanca de apariencia normal” (NAWM, por sus siglas en inglés) y es donde aparecen las lesiones. [10] Estas lesiones se forman en la NAWM antes de la ruptura de la barrera hematoencefálica. [64]

La BHE se puede romper de forma centrípeta (lo más normal) o centrífuga. [65] Se propusieron varios disruptores bioquímicos posibles. Algunas hipótesis sobre cómo se ve comprometida la BHE giran en torno a la presencia de compuestos en la sangre que podrían interactuar con los vasos solo en las áreas NAWM. La permeabilidad de dos citocinas , la interleucina 15 y el LPS , puede estar involucrada en la ruptura de la BHE. [66] La ruptura es responsable de la infiltración de monocitos y la inflamación en el cerebro. [67] La ​​migración de monocitos y la unión mediada por LFA-1 a los endotelios microvasculares cerebrales están reguladas por SDF-1alfa a través de la quinasa Lyn . [68]

Utilizando nanopartículas de hierro, se puede detectar la participación de los macrófagos en la degradación de la BHE. [69] Un papel especial lo desempeñan las metaloproteinasas de matriz . Estas aumentan la permeabilidad de las células T de la BHE, especialmente en el caso de MMP-9 [60] y supuestamente están relacionadas con el mecanismo de acción de los interferones. [70]

Se discute si la disfunción de la BHE es la causa o la consecuencia de la EM [71] , porque las células T activadas pueden cruzar una BHE sana cuando expresan proteínas de adhesión. [72] Aparte de eso, las células T activadas pueden cruzar una BHE sana cuando expresan proteínas de adhesión. [72] (Las moléculas de adhesión también podrían desempeñar un papel en la inflamación [73] ) En particular, una de estas proteínas de adhesión implicadas es ALCAM (Molécula de Adhesión de Células Leucocitarias Activadas, también llamada CD166 ), y está en estudio como diana terapéutica. [74] Otra proteína implicada es CXCL12 , [75] que también se encuentra en biopsias cerebrales de elementos inflamatorios, [76] y que podría estar relacionada con el comportamiento de CXCL13 bajo terapia con metilprednisolona . [77] Se han propuesto algunos modelos bioquímicos moleculares para las recaídas. [78]

Normalmente, se utiliza el realce con gadolinio para mostrar la alteración de la barrera hematoencefálica en las resonancias magnéticas. [79] Las uniones estrechas anormales están presentes tanto en la EMSP como en la EMPP. Aparecen en lesiones activas de la sustancia blanca y en la sustancia gris en la EMSP. Persisten en lesiones inactivas, particularmente en la EMPP. [80]

En este proceso se ha implicado una deficiencia de ácido úrico . El ácido úrico añadido en concentraciones fisiológicas (es decir, alcanzando concentraciones normales) es terapéutico en la EM al prevenir la degradación de la BHE a través de la inactivación del peroxinitrito . [81] El bajo nivel de ácido úrico encontrado en personas con EM es manifiestamente causal en lugar de una consecuencia del daño tisular en las lesiones de la sustancia blanca, [82] pero no en las lesiones de la sustancia gris. [83] Los niveles de ácido úrico son más bajos durante las recaídas. [84]

Causas propuestas

No se sabe qué causa la EM. Junto con las lesiones de la sustancia blanca aparecen varios problemas, como lesiones corticales y tejidos de apariencia normal. Se han propuesto varias teorías para explicarla.

Algunas áreas que parecen normales en una resonancia magnética normal parecen anormales en una resonancia magnética especial, como la resonancia magnética por transferencia de magnetización. Estas áreas se denominan materia blanca de apariencia normal (NAWM, por sus siglas en inglés) y materia gris de apariencia normal (NAGM, por sus siglas en inglés). Se desconoce la causa por la que aparecen las áreas de apariencia normal en el cerebro, pero parece claro que aparecen principalmente en los ventrículos y que predicen el curso de la enfermedad. [85]

Dado que las lesiones de EM comienzan dentro de las áreas NAWM, se espera que estas áreas sean producidas por la misma condición subyacente que produce las lesiones y, por lo tanto, la condición subyacente final de la EM, sea cual sea. [86] Históricamente, se han presentado varias teorías sobre cómo aparecen estas áreas:

Teorías autoinmunes

La búsqueda de un autoantígeno ha llevado mucho tiempo, pero al menos hay uno descrito: la enzima GDP-L-fucosa sintasa . [87] [88]

Esta teoría también podría explicar en parte por qué algunos pacientes informan una mejoría con el tratamiento dietético.

HERV

Los retrovirus endógenos humanos (HERV) se han descrito en pacientes con EM desde hace varios años. De hecho, una de las familias, el retrovirus endógeno humano W, se descubrió por primera vez durante el estudio de pacientes con EM.

Investigaciones recientes de 2019 apuntan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y en concreto a una de las proteínas de la cápside viral , que se ha descubierto que activa la microglía in vitro. La microglía activada produce a su vez desmielinización. [89] Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía en la EM. [90] Apoyando este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en ensayos en fase IIb. [91]

Teorías relacionadas con el flujo sanguíneo

Composición del LCR: Kir4.1 y Anoctamin-2

Cualquiera que sea la afección primaria subyacente, se espera que sea un factor soluble en el LCR, [12] tal vez una citocina o ceramida desconocida , o una combinación de ellas. También podrían estar involucradas las células B y la microglia. [114] [115] En particular, se sabe que las células B de los pacientes con EM secretan una toxina desconocida contra los oligodendrocitos [116]

Se ha informado varias veces que el LCR de algunos pacientes con EM puede dañar la mielina en cultivo [117] [118] [119] [120] [121] y en ratones [122] [123] y recientemente se han incorporado las ceramidas a la escena. [124] Cualquiera que sea el problema, produce apoptosis de neuronas que respetan los astrocitos [125]

En 2012 se informó que un subconjunto de pacientes con EM tienen un estado seropositivo anti- Kir4.1 , [126] que puede representar hasta un 47% de los casos de EM, y el estudio ha sido reproducido por al menos otros dos grupos. [127] [128]

En 2016 se informó una asociación similar para el anti- Anoctamin -2 [129]

Si se confirma la existencia de alguno de estos subconjuntos de EM, la situación sería similar a lo que ocurrió con la enfermedad de Devic y la acuaporina-4 [ cita requerida ] . La EM podría considerarse una condición heterogénea o se definiría una nueva entidad médica para estos casos.

Teorías de la neurodegeneración primaria

Algunos autores proponen un factor neurodegenerativo primario. Quizás el argumento más sólido que apoya esta teoría proviene de la comparación con la NMO. Aunque la desmielinización autoinmune es fuerte, los axones se conservan, lo que demuestra que el modelo estándar de una desmielinización primaria no se puede sostener. [130] La teoría de la degeneración transsináptica es compatible con otros modelos basados ​​en la bioquímica del LCR. [131]

Otros proponen un estrés de oligodendrocitos como disfunción primaria, que activa la microglía creando las áreas NAWM [132] y otros proponen un desencadenante intrínseco del SNC aún desconocido que induce la activación y agrupamiento de la microglía, que señalan podría ser nuevamente una lesión axonal o estrés de oligodendrocitos. [133]

Finalmente, otros autores apuntan a una patología cortical que se inicia en la capa externa del cerebro ( superficie pial ) y progresa extendiéndose hacia las capas internas del cerebro [134].

Causas genéticas

Si, como se esperaba, la EM es una enfermedad heterogénea y el proceso de desarrollo de las lesiones no sería único, en particular, se ha descubierto que algunos pacientes con EMPP tienen una variante genética especial denominada esclerosis múltiple de progresión rápida [47] que se comportaría de manera diferente a lo que aquí se explica.

Se debe a una mutación dentro del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en una zona que codifica la proteína LXRA .

Biomarcadores

Principal: Biomarcadores de la esclerosis múltiple

Se están investigando varios biomarcadores para el diagnóstico, la evolución de la enfermedad y la respuesta a la medicación (actual o prevista). Si bien la mayoría de ellos todavía están en fase de investigación, hay algunos que ya están bien establecidos:

Véase también

Referencias

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