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Favipiravir

El favipiravir , que se comercializa bajo la marca Avigan , entre otras, [3] es un medicamento antiviral que se utiliza para tratar la gripe en Japón. [4] También se está estudiando para tratar otras infecciones virales, incluido el SARS-CoV-2 . [4] Al igual que los fármacos antivirales experimentales T-1105 y T-1106, es un derivado de la pirazina carboxamida . [5]

Está siendo desarrollado y fabricado por Toyama Chemical (una subsidiaria de Fujifilm ) y fue aprobado para uso médico en Japón en 2014. [6] En 2016, Fujifilm lo licenció a Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. [7] Se convirtió en un medicamento genérico en 2019. [ cita requerida ]

Uso médico

El favipiravir ha sido aprobado para tratar la gripe en Japón. [6] Sin embargo, solo está indicado para la gripe nueva (cepas que causan una enfermedad más grave) en lugar de la gripe estacional . [6] [8] A partir de 2020, la probabilidad de que se desarrolle resistencia parece baja. [6]

Efectos secundarios

Hay evidencia de que el uso durante el embarazo puede resultar perjudicial para el bebé . [6] Se han demostrado efectos teratogénicos y embriotóxicos en cuatro especies animales. [6] [9] En un informe de caso, un bebé de 6 meses desarrolló una coloración azul brillante benigna de la córnea después del tratamiento con favipiravir que se resolvió tras la interrupción del tratamiento. [10]

Mecanismo de acción

Se cree que el mecanismo de sus acciones está relacionado con la inhibición selectiva de la ARN polimerasa dependiente del ARN viral . [11] [ cita médica necesaria ] El favipiravir es un profármaco que se metaboliza a su forma activa, favipiravir-ribofuranosil-5'-trifosfato (favipiravir-RTP), disponible en formulaciones orales e intravenosas. [12] [13] En 2014, el favipiravir fue aprobado en Japón para su almacenamiento contra pandemias de gripe . [14] Sin embargo, no se ha demostrado que el favipiravir sea eficaz en células primarias de las vías respiratorias humanas, lo que pone en duda su eficacia en el tratamiento de la gripe. [15]

Favipiravir ribofuranosil trifosfato, la forma activa dentro del cuerpo

El favipiravir-RTP es un análogo de nucleósido . Imita tanto la guanosina como la adenosina del RdRP viral. La incorporación de dos de estas bases en fila detiene la extensión del cebador, aunque no está claro cómo hasta 2013. [11]

Síntesis

Síntesis de favipiravir

Existen múltiples vías para sintetizar favipiravir. [16] [17] Una síntesis comienza con ácido 3-hidroxipicolínico , [18] que primero se hace reaccionar con cloruro de tionilo y luego amoníaco acuoso para producir 3-hidroxipirazina-2-carboxamida. El material resultante se nitra con nitrato de potasio y ácido sulfúrico para agregar un grupo nitro en la posición 6, que luego se reduce usando hidrato de hidrazina a la amina correspondiente. Finalmente, la amina se convierte en un grupo diazonio usando nitrito de sodio y se reemplaza con un grupo flúor usando ácido fluorhídrico .

Sociedad y cultura

Estatus legal

El Departamento de Defensa de los Estados Unidos desarrolló el favipiravir en asociación con MediVector, Inc. como un antiviral de amplio espectro y lo patrocinó a través de los ensayos clínicos de Fase II y Fase III de la FDA, donde demostró seguridad en humanos y eficacia contra el virus de la influenza. [19] El favipiravir sigue sin aprobarse en el Reino Unido y los Estados Unidos. [20] En 2014, Japón aprobó el favipiravir para el tratamiento de cepas de influenza que no responden a los antivirales actuales. [21] Toyama Chemical inicialmente esperaba que el favipiravir se convirtiera en un nuevo medicamento contra la influenza que pudiera reemplazar al oseltamivir (nombre comercial Tamiflu). Sin embargo, los experimentos con animales muestran el potencial de efectos teratogénicos , y la aprobación de la producción por parte del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar se retrasó mucho y la condición de producción está limitada solo en una emergencia en Japón. [22]

A pesar de los datos limitados sobre su eficacia, a marzo de 2021 el favipiravir se prescribe ampliamente para el tratamiento ambulatorio de la COVID-19 leve a moderada en Egipto, [23] Hungría [24] y Serbia. [25] Los pacientes deben firmar un formulario de consentimiento antes de obtener el medicamento. [ cita requerida ]

Nombres de marca

Tabletas de favipiravir 800 mg de la India

El favipiravir se vende bajo las marcas Avigan (アビガン, Abigan ) , Avifavir, [1] Avipiravir, [26] Areplivir, [2] FabiFlu, [27] Favipira, [28] Reeqonus, [29] [30] y Qifenda.

Uso en Rusia

Coronavir es el nombre comercial del favipiravir que se utiliza en Rusia , donde está aprobado para el tratamiento de la COVID-19 . Es producido y vendido por R-Pharm . [31] [32] Coronavir fue aprobado para su uso en hospitales en Rusia en julio de 2020, y en septiembre de 2020 recibió la aprobación para su venta con receta para uso ambulatorio. [33]

Investigación

COVID-19

El favipiravir, como fármaco antiviral, ha sido autorizado para el tratamiento de la COVID-19 en varios países, entre ellos Japón, Rusia, Serbia, Turquía, India y Tailandia, en virtud de disposiciones de emergencia. [34] [35] [36] [37] Una metarrevisión rápida de septiembre de 2020 (que analizó cuatro estudios) señaló que el fármaco produjo mejoras clínicas y radiológicas; sin embargo, no se observó ninguna reducción de la mortalidad ni diferencias en el requerimiento de soporte de oxígeno y se buscaron estudios más rigurosos. [38] [39] Una revisión sistemática Cochrane publicada en febrero de 2024 señaló que, en realidad, no hay ningún beneficio real con el favipiravir en el tratamiento de la COVID-19 en términos de beneficios de mortalidad, o admisión a ventilación mecánica u hospitalización, y es posible que no haga ninguna diferencia en los efectos adversos o efectos adversos graves. [40]

A partir de mayo de 2021 , se están realizando ensayos clínicos de cohortes grandes. [41]

Ébola

Una investigación realizada en 2014 sugirió que el favipiravir podría tener eficacia contra el ébola basándose en estudios en modelos de ratón ; no se ha evaluado su eficacia en humanos. [42] [43] [44]

Durante el brote del virus del Ébola en África Occidental en 2014 , una enfermera francesa que contrajo el Ébola mientras trabajaba como voluntaria para Médicos Sin Fronteras (MSF) en Liberia, se recuperó después de recibir un tratamiento con favipiravir. [45] En diciembre de 2014, se inició en Guéckédou (Guinea) un ensayo clínico que investigaba el uso de favipiravir contra la enfermedad del virus del Ébola. [46] Los resultados preliminares presentados en 2016 en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), publicados posteriormente, mostraron una disminución de la mortalidad en pacientes con niveles bajos a moderados de virus en sangre, pero ningún efecto en pacientes con niveles altos (el grupo con mayor riesgo de muerte). [47] [48] [49] El diseño del ensayo fue criticado concomitantemente por utilizar solo controles históricos. [50]

Nipah

El virus Nipah es un agente causal de brotes de encefalitis con neumonía y tiene una alta tasa de letalidad . El primer brote ocurrió en Malasia-Singapur, relacionado con el contacto con cerdos en mataderos y un brote en Filipinas relacionado con el sacrificio de caballos, la mayoría de los otros brotes han afectado a India y Bangladesh. En Bangladesh, los brotes a menudo se asocian con el consumo de savia cruda de datilera contaminada con saliva y orina de murciélagos frugívoros. [51] En un estudio publicado en Scientific Reports, se utilizó un modelo de hámster sirio para la infección por el virus Nipah, que refleja de cerca la mayoría de los aspectos de la enfermedad humana, como vasculitis generalizada, neumonía y encefalitis. Los hámsteres se infectaron con una dosis letal de 10 4 PFU NiV-M por vía intraperitoneal (ip) similar a estudios anteriores y el tratamiento se inició inmediatamente después de la infección. Favipiravir se administró dos veces al día por vía peroral (po) durante 14 días. Los hámsters tratados mostraron una supervivencia del 100% y ninguna morbilidad evidente después del desafío letal con NiV, mientras que todos los casos de control murieron de enfermedad grave. [52]

Otro

En experimentos con animales, el favipiravir ha demostrado actividad contra el virus del Nilo Occidental , el virus de la fiebre amarilla , el virus de la fiebre aftosa , así como otros flavivirus , arenavirus , bunyavirus y alfavirus . [53] También se ha demostrado actividad contra enterovirus [54] y el virus de la fiebre del Valle del Rift . [55] El favipiravir ha demostrado una eficacia limitada contra el virus del Zika en estudios con animales, pero fue menos eficaz que otros antivirales como el MK-608 . [56] El agente también ha demostrado cierta eficacia contra la rabia , [57] y se ha utilizado experimentalmente en algunos humanos infectados con el virus. [58]

Tautomería

El posible tautomerismo del favipiravir se ha investigado computacionalmente [59] y experimentalmente. [60] Se encontró que la forma similar a enol era sustancialmente más estable en solventes orgánicos que la forma similar a ceto, lo que significa que es probable que el favipiravir exista casi exclusivamente en la forma similar a enol. En solución acuosa, el tautómero similar a ceto se estabiliza sustancialmente debido a la interacción específica con las moléculas de agua. Tras la protonación, se activa la forma ceto. [ cita requerida ]

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Enlaces externos

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