Compuesto químico
Fasudil ( DCI ) es un potente inhibidor de la Rho-quinasa y vasodilatador . [1] Desde que se descubrió, se ha utilizado para el tratamiento del vasoespasmo cerebral , que a menudo se debe a una hemorragia subaracnoidea , [2] así como para mejorar el deterioro cognitivo observado en pacientes con accidente cerebrovascular . Se ha descubierto que es eficaz para el tratamiento de la hipertensión pulmonar . [3] Se ha demostrado que fasudil podría mejorar la memoria en ratones normales, identificando al fármaco como un posible tratamiento para la pérdida de memoria relacionada con la edad o neurodegenerativa . [4] [5] [6]
Su uso está aprobado en Japón y China desde 1995, [7] pero no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ni por la Agencia Europea de Medicamentos . Woolsey Pharmaceuticals está desarrollando BRAVYL (fasudil oral) para diversas enfermedades neurodegenerativas. [8]
Mecanismo molecular
Fasudil (HA-1077) es un inhibidor selectivo de la quinasa RhoA/Rho (ROCK). [9] ROCK es una enzima que desempeña un papel importante en la mediación de la vasoconstricción y la remodelación vascular en la patogénesis de la hipertensión pulmonar. ROCK induce la vasoconstricción al fosforilar la subunidad de unión a la miosina de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLC), disminuyendo así la actividad de la fosfatasa MLC y mejorando la contracción del músculo liso vascular. [9]
Expresión de ACE
La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una enzima que cataliza la conversión de angiotensina I (Ang-I) en angiotensina II (Ang-II). La Ang-II es una hormona peptídica que aumenta la presión arterial al iniciar la vasoconstricción y la secreción de aldosterona . La ROCK aumenta la expresión y la actividad de la ECA en la hipertensión pulmonar. Al inhibir la ROCK con fasudil, se reducen la ECA y la Ang-II circulantes, lo que conduce a una disminución de la presión vascular pulmonar. [10]
Expresión de eNOS
La sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) media la producción del vasodilatador óxido nítrico (NO). Los cultivos de células arteriales pulmonares tratados con fasudil mostraron un aumento significativo en los niveles de ARNm de eNOS de manera dependiente de la dosis, y la vida media del ARNm de eNOS aumentó dos veces. Estos hallazgos sugirieron que la inhibición de ROCK con fasudil aumenta la expresión de eNOS al estabilizar el ARNm de eNOS, lo que contribuyó a un aumento del nivel de NO para mejorar la vasodilatación. [11]
Activación de ERK
Los efectos proliferativos de ROCK en las células endoteliales vasculares se deben a la activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). [12] ERK media la proliferación celular a través de la fosforilación de p27Kip1, acelerando así la tasa de degradación de p27Kip1 . [13] p27Kip1 es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) que regula negativamente el ciclo celular al unirse al complejo ciclina-CDK. [14] Las células musculares lisas arteriales pulmonares humanas tratadas con fasudil mostraron una disminución en la proliferación celular de manera dependiente de la dosis. Fasudil también disminuye las actividades de ERK, así como aumenta el nivel de p27Kip1. Esto sugirió que los efectos antiproliferativos de fasudil se deben a la disminución de las actividades de ERK a través de la inhibición de ROCK. [12]
Inhibición directa de la agregación de α-sinucleína
Además de la inhibición de ROCK, también se ha demostrado que el fasudil modula directamente la agregación de α-sinucleína , tanto in vitro como en modelos celulares de enfermedades neurodegenerativas. [15] La agregación de α-sinucleína es una característica importante de la enfermedad de Parkinson y también se ha observado en otras enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que las interacciones físicas entre la α-sinucleína y el fasudil tienen lugar con la α-sinucleína en el estado intrínsecamente desordenado , lo que coloca al fasudil entre un pequeño número de moléculas similares a fármacos que interactúan directamente con proteínas intrínsecamente desordenadas. [16]
Véase también
- Ripasudil , un derivado del fasudil utilizado para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular.
Referencias
- ^ "Descubren un fármaco que podría reducir el riesgo de padecer Alzheimer". Science Daily .
- ^ Shibuya M, Suzuki Y (septiembre de 1993). "[Tratamiento del vasoespasmo cerebral mediante un inhibidor de la proteína quinasa AT 877]". Nō to Shinkei - Brain and Nerve (en japonés). 45 (9): 819–24. PMID 8217408.
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