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Fasudil

Fasudil ( DCI ) es un potente inhibidor de la Rho-quinasa y vasodilatador . [1] Desde que se descubrió, se ha utilizado para el tratamiento del vasoespasmo cerebral , que a menudo se debe a una hemorragia subaracnoidea , [2] así como para mejorar el deterioro cognitivo observado en pacientes con accidente cerebrovascular . Se ha descubierto que es eficaz para el tratamiento de la hipertensión pulmonar . [3] Se ha demostrado que fasudil podría mejorar la memoria en ratones normales, identificando al fármaco como un posible tratamiento para la pérdida de memoria relacionada con la edad o neurodegenerativa . [4] [5] [6]

Su uso está aprobado en Japón y China desde 1995, [7] pero no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ni por la Agencia Europea de Medicamentos . Woolsey Pharmaceuticals está desarrollando BRAVYL (fasudil oral) para diversas enfermedades neurodegenerativas. [8]

Mecanismo molecular

Fasudil (HA-1077) es un inhibidor selectivo de la quinasa RhoA/Rho (ROCK). [9] ROCK es una enzima que desempeña un papel importante en la mediación de la vasoconstricción y la remodelación vascular en la patogénesis de la hipertensión pulmonar. ROCK induce la vasoconstricción al fosforilar la subunidad de unión a la miosina de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLC), disminuyendo así la actividad de la fosfatasa MLC y mejorando la contracción del músculo liso vascular. [9]

Expresión de ACE

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una enzima que cataliza la conversión de angiotensina I (Ang-I) en angiotensina II (Ang-II). La Ang-II es una hormona peptídica que aumenta la presión arterial al iniciar la vasoconstricción y la secreción de aldosterona . La ROCK aumenta la expresión y la actividad de la ECA en la hipertensión pulmonar. Al inhibir la ROCK con fasudil, se reducen la ECA y la Ang-II circulantes, lo que conduce a una disminución de la presión vascular pulmonar. [10]

Expresión de eNOS

La sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) media la producción del vasodilatador óxido nítrico (NO). Los cultivos de células arteriales pulmonares tratados con fasudil mostraron un aumento significativo en los niveles de ARNm de eNOS de manera dependiente de la dosis, y la vida media del ARNm de eNOS aumentó dos veces. Estos hallazgos sugirieron que la inhibición de ROCK con fasudil aumenta la expresión de eNOS al estabilizar el ARNm de eNOS, lo que contribuyó a un aumento del nivel de NO para mejorar la vasodilatación. [11]

Activación de ERK

Los efectos proliferativos de ROCK en las células endoteliales vasculares se deben a la activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). [12] ERK media la proliferación celular a través de la fosforilación de p27Kip1, acelerando así la tasa de degradación de p27Kip1 . [13] p27Kip1 es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) que regula negativamente el ciclo celular al unirse al complejo ciclina-CDK. [14] Las células musculares lisas arteriales pulmonares humanas tratadas con fasudil mostraron una disminución en la proliferación celular de manera dependiente de la dosis. Fasudil también disminuye las actividades de ERK, así como aumenta el nivel de p27Kip1. Esto sugirió que los efectos antiproliferativos de fasudil se deben a la disminución de las actividades de ERK a través de la inhibición de ROCK. [12]

Inhibición directa de la agregación de α-sinucleína

Además de la inhibición de ROCK, también se ha demostrado que el fasudil modula directamente la agregación de α-sinucleína , tanto in vitro como en modelos celulares de enfermedades neurodegenerativas. [15] La agregación de α-sinucleína es una característica importante de la enfermedad de Parkinson y también se ha observado en otras enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que las interacciones físicas entre la α-sinucleína y el fasudil tienen lugar con la α-sinucleína en el estado intrínsecamente desordenado , lo que coloca al fasudil entre un pequeño número de moléculas similares a fármacos que interactúan directamente con proteínas intrínsecamente desordenadas. [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Descubren un fármaco que podría reducir el riesgo de padecer Alzheimer". Science Daily .
  2. ^ Shibuya M, Suzuki Y (septiembre de 1993). "[Tratamiento del vasoespasmo cerebral mediante un inhibidor de la proteína quinasa AT 877]". Nō to Shinkei - Brain and Nerve (en japonés). 45 (9): 819–24. PMID  8217408.
  3. ^ Doggrell SA (septiembre de 2005). "Los inhibidores de la rho-quinasa son prometedores en la hipertensión pulmonar". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 14 (9): 1157–9. doi :10.1517/13543784.14.9.1157. PMID  16144499. S2CID  35237787.
  4. ^ Huentelman MJ, Stephan DA, Talboom J, Corneveaux JJ, Reiman DM, Gerber JD, Barnes CA, Alexander GE, Reiman EM, Bimonte-Nelson HA (febrero de 2009). "La administración periférica de un inhibidor de ROCK mejora el aprendizaje y la memoria de trabajo". Neurociencia del comportamiento . 123 (1): 218–23. doi :10.1037/a0014260. PMC 2701389 . PMID  19170447. 
  5. ^ Kumar M, Bansal N (octubre de 2018). "El clorhidrato de fasudil mejora los déficits de memoria en un modelo de rata de enfermedad de Alzheimer inducida por estreptozotocina: participación de la PI3-quinasa, eNOS y NFκB". Behavioural Brain Research . 351 : 4–16. doi :10.1016/j.bbr.2018.05.024. PMID  29807069. S2CID  44121036.
  6. ^ Song X, He R, Han W, Li T, Xie L, Cheng L, et al. (abril de 2019). "Efectos protectores del inhibidor de ROCK fasudil contra la disfunción cognitiva después del estado epiléptico en ratas macho". Journal of Neuroscience Research . 97 (4): 506–519. doi :10.1002/jnr.24355. PMID  30421453. S2CID  53289377.
  7. ^ Zhao J, Zhou D, Guo J, Ren Z, Zhou L, Wang S, et al. (septiembre de 2006). "Efecto del clorhidrato de fasudil, un inhibidor de la proteína quinasa, sobre el vasoespasmo cerebral y los síntomas isquémicos cerebrales retardados después de una hemorragia subaracnoidea aneurismática". Neurologia Medico-Chirurgica . 46 (9): 421–8. doi : 10.2176/nmc.46.421 . PMID  16998274.
  8. ^ Jacobson S (18 de febrero de 2021). "Woolsey Pharmaceuticals sale del modo oculto para anunciar la participación de pacientes en dos nuevos estudios sobre el sistema nervioso central". Businesswire .
  9. ^ ab Nagumo H, Sasaki Y, Ono Y, Okamoto H, Seto M, Takuwa Y (enero de 2000). "El inhibidor de rho quinasa HA-1077 previene la inhibición de la miosina fosfatasa mediada por Rho en células del músculo liso". Revista americana de fisiología. Fisiología celular . 278 (1): C57–65. doi : 10.1152/ajpcell.2000.278.1.c57 . PMID  10644512. S2CID  1158687.
  10. ^ Ocaranza MP, Rivera P, Novoa U, Pinto M, González L, Chiong M, Lavandero S, Jalil JE (abril de 2011). "La inhibición de la quinasa Rho activa el eje homólogo de la enzima convertidora de angiotensina-angiotensina-(1-9) en la hipertensión experimental". Journal of Hypertension . 29 (4): 706–15. doi :10.1097/HJH.0b013e3283440665. hdl : 10533/134321 . PMID  21330937. S2CID  205630605.
  11. ^ Takemoto M, Sun J, Hiroki J, Shimokawa H, Liao JK (julio de 2002). "La rho-quinasa media la regulación negativa inducida por la hipoxia de la óxido nítrico sintasa endotelial". Circulation . 106 (1): 57–62. doi : 10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab . PMID  12093770.
  12. ^ ab Liu AJ, Ling F, Wang D, Wang Q, Lü XD, Liu YL (octubre de 2011). "Fasudil inhibe la proliferación de células musculares lisas de la arteria pulmonar humana inducida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas mediante la regulación positiva de p27kip¹ a través de la vía de señalización ERK". Revista Médica China . 124 (19): 3098–104. PMID  22040563.
  13. ^ Delmas C, Manenti S, Boudjelal A, Peyssonnaux C, Eychène A, Darbon JM (septiembre de 2001). "La activación de la proteína quinasa activada por mitógeno p42/p44 desencadena la degradación de p27Kip1 independientemente de CDK2/ciclina E en células NIH 3T3". The Journal of Biological Chemistry . 276 (37): 34958–65. doi : 10.1074/jbc.m101714200 . PMID  11418594.
  14. ^ Fouty BW, Rodman DM (marzo de 2003). "La mevastatina puede provocar un arresto en G1 e inducir la apoptosis en las células del músculo liso de la arteria pulmonar a través de una vía independiente de p27Kip1". Circulation Research . 92 (5): 501–9. doi : 10.1161/01.RES.0000061180.03813.0F . PMID  12600884.
  15. ^ Tatenhorst L, Eckermann K, Dambeck V, Fonseca-Ornelas L, Walle H, Lopes da Fonseca T, Koch JC, Becker S, Tönges L, Bähr M, Outeiro TF, Zweckstetter M, Lingor P (22 de abril de 2016). "Fasudil atenúa la agregación de α-sinucleína en modelos de enfermedad de Parkinson". Acta Neuropathol. Comunitario . 4 (39): 39. doi : 10.1186/s40478-016-0310-y . PMC 4840958 . PMID  27101974. 
  16. ^ Robustelli P, Ibanez-de-Opakua A, Campbell-Bezat C, Giordanetto F, Becker S, Zweckstetter M, Pan AC, Shaw DE (24 de enero de 2021). "Base molecular de la unión de moléculas pequeñas a α-sinucleína". bioRxiv . doi :10.1101/2021.01.22.426549. S2CID  231777082.