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Quinasa de la familia Src

La familia de quinasas Src es una familia de quinasas de tirosina no receptoras que incluye nueve miembros: Src , Yes , Fyn y Fgr , que forman la subfamilia SrcA, Lck , Hck , Blk y Lyn en la subfamilia SrcB, y Frk en su propia subfamilia. Frk tiene homólogos en invertebrados como moscas y gusanos, y existen homólogos de Src en organismos tan diversos como los coanoflagelados unicelulares , pero las subfamilias SrcA y SrcB son específicas de los vertebrados. Las quinasas de la familia Src contienen seis dominios conservados: un segmento miristoilado N-terminal , un dominio SH2 , un dominio SH3 , una región de enlace, un dominio de quinasa de tirosina y una cola C-terminal . [1]

Las quinasas de la familia Src interactúan con muchas proteínas citosólicas, nucleares y de membrana celulares, modificando estas proteínas mediante la fosforilación de residuos de tirosina. Se han descubierto varios sustratos para estas enzimas . [2] [3] [4] La desregulación, incluida la activación constitutiva o la sobreexpresión, puede contribuir a la progresión de la transformación celular y la actividad oncogénica. [5]

Estructura

Las quinasas de la familia Src contienen seis dominios distintos, entre ellos un segmento N-terminal miristoilado, un dominio SH2, un dominio SH3, una región de enlace, un dominio de tirosina quinasa y una cola C-terminal. Las quinasas Src son conocidas por tener una cola C-terminal característicamente corta que contiene un sitio de fosforilación autoinhibitorio. Los dominios SH2 y SH3 existen en una conformación que bloquea el dominio catalítico en un estado inactivo.

N-terminal miristoilado

La miristoilación es una modificación postraduccional caracterizada por la unión covalente de un grupo miristoilo a un residuo de glicina N-terminal. Permite interacciones débiles proteína-proteína y proteína-lípido. La miristoilación ayuda a la asociación de membranas de las quinasas Src.

Dominios SH2 y SH3

El dominio SH2 de las quinasas de la familia Src consta de aproximadamente 100 aminoácidos. Este dominio actúa uniéndose a los residuos de tirosina fosforilada. La fuerza de la unión depende de los aminoácidos que rodean la tirosina fosforilada. Las quinasas Src Fyn, Src y Yes se unen a través de sus dominios SH2. Los dominios SH2 de las quinasas de la familia Src desempeñan un papel importante en la unión a los receptores de factores de crecimiento, así como en la regulación de la actividad de las quinasas Src. [6]

Región de enlace

La región de enlace de la quinasa Src consiste en un enlace SH2-quinasa que se intercala entre el dominio SH3 y el lóbulo del dominio N-terminal. Al comparar las regiones de enlace de varios miembros de la familia Src, se encontró que tenían poca similitud de secuencia [7].

Dominio de la tirosina quinasa

Los dominios de la tirosina quinasa fosforilan selectivamente los residuos de tirosina. El dominio de la tirosina quinasa de Src contiene alrededor de 300 residuos de aminoácidos y consta de un lóbulo N-terminal con láminas β y hélices α, y un lóbulo C-terminal que está compuesto principalmente de hélices α. [8]

Cola C-terminal

La cola C-terminal es un lugar de fosforilación y desfosforilación en las quinasas de la familia Src. En c-Src, esto ocurre en el residuo de tirosina 527. Al observar otras moléculas de Src, la mayoría se fosforilan en este residuo de tirosina por acción de las quinasas de la familia Csk.  

Mecanismo

Activación

Las quinasas Src se activan a través de una variedad de ligandos que se unen a los dominios SH2 y SH3. También pueden activarse a través del desplazamiento del dominio SH3 mientras SH2 permanece conectado con la cola C-terminal. Src puede ser activada por las quinasas de tirosina receptoras, como los receptores EGFR y HGF. Las quinasas Src son reclutadas y activadas por estos receptores a través de la interacción de su dominio SH2 con el receptor de tirosina fosforilado. Las quinasas Src también pueden activarse a través del desplazamiento de su dominio SH3. Cuando esto ocurre, los dominios SH2 permanecen en contacto con la cola C-terminal. La ausencia de proteínas reguladoras también afectará la capacidad de Src para activarse correctamente.

Localización

La localización subcelular de las quinasas Src indica su función. Se sabe que Src se asocia con las membranas celulares, específicamente la membrana plasmática, la membrana perinuclear y las membranas endosómicas. [9] La asociación con la membrana se debe en parte a que el grupo miristoil en el extremo N puede unirse covalentemente a las membranas. Otros residuos de aminoácidos en el extremo N también son importantes para la asociación con la membrana porque permiten que Src se asocie con construcciones de proteínas de fusión. La miristoilación y las proteínas de fusión trabajan juntas para localizar Src en las membranas celulares.

Función

Las quinasas Src transducen señales relacionadas con procesos celulares como la proliferación, la diferenciación, la motilidad y la adhesión. La activación de la quinasa Src conduce a un aumento de estos procesos, por lo que la funcionalidad de Src está vinculada al desarrollo del cáncer humano. [10] La inhibición de las quinasas Src es a menudo un objetivo o una meta de los fármacos contra el cáncer.

STAT y quinasas de la familia Src

Los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) son activados por las quinasas de la familia Src además de los receptores de factores de crecimiento. La activación de STAT por las quinasas de la familia Src ocurre a menudo después de las quinasas del receptor de factores de crecimiento. Se ha demostrado que la actividad de la quinasa Src es a menudo para la señalización de EGF. La activación de STAT es un requisito conocido para la proliferación tumoral.

Modelo de cáncer de mama

El 70% de las células de cáncer de mama sobreexpresan tirosina quinasas (específicamente c-Src). Una combinación de c-Src y EGFR a menudo se coexpresan en tumores en etapas más avanzadas. Esta coexpresión conduce a un aumento sinérgico en la mitogénesis, la transformación y la tumorigénesis. En particular, se ha descubierto que Tyr845 en el dominio catalítico de EGFR no está autofosforilado. Más tarde, requiere una asociación de c-Src con EGFR, así como la actividad quinasa de c-Src.

Véase también

Referencias

  1. ^ Parsons SJ, Parsons JT (octubre de 2004). "Quinasas de la familia Src, reguladores clave de la transducción de señales". Oncogene . 23 (48): 7906–9. doi :10.1038/sj.onc.1208160. PMID  15489908.
  2. ^ Amanchy R, Zhong J, Hong R, Kim JH, Gucek M, Cole RN, et al. (diciembre de 2009). "Identificación de sustratos de la tirosina quinasa c-Src en la señalización del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas". Oncología molecular . 3 (5–6): 439–50. doi :10.1016/j.molonc.2009.07.001. PMC 2783305 . PMID  19632164. 
  3. ^ Amanchy R, Zhong J, Molina H, Chaerkady R, Iwahori A, Kalume DE, et al. (septiembre de 2008). "Identificación de sustratos de la tirosina quinasa c-Src mediante espectrometría de masas y microarreglos de péptidos". Journal of Proteome Research . 7 (9): 3900–10. doi :10.1021/pr800198w. PMC 2646669 . PMID  18698806. 
  4. ^ Luo W, Slebos RJ, Hill S, Li M, Brábek J, Amanchy R, et al. (agosto de 2008). "Impacto global de la Src oncogénica en un proteoma de fosfotirosina". Journal of Proteome Research . 7 (8): 3447–60. doi :10.1021/pr800187n. PMC 2579752 . PMID  18563927. 
  5. ^ Zhang S, Yu D (marzo de 2012). "Dirigir las quinasas de la familia Src en terapias contra el cáncer: convertir la promesa en un triunfo". Tendencias en ciencias farmacológicas . 33 (3): 122–8. doi :10.1016/j.tips.2011.11.002. PMC 3675659 . PMID  22153719. 
  6. ^ Alonso G, Koegl M, Mazurenko N, Courtneidge SA (abril de 1995). "Requisitos de secuencia para la unión de las tirosina quinasas de la familia Src a los receptores de factores de crecimiento activados". The Journal of Biological Chemistry . 270 (17): 9840–8. doi : 10.1074/jbc.270.17.9840 . PMID  7730365.
  7. ^ Williams JC, Wierenga RK, Saraste M (mayo de 1998). "Información sobre las funciones de la quinasa Src: comparaciones estructurales". Tendencias en ciencias bioquímicas . 23 (5): 179–84. doi :10.1016/S0968-0004(98)01202-X. PMID  9612082.
  8. ^ Paul MK, Mukhopadhyay AK (2004). "Tirosina quinasa: papel y significado en el cáncer". Revista internacional de ciencias médicas . 1 (2): 101–115. doi : 10.7150/ijms.1.101 . PMC 1074718 . PMID  15912202. 
  9. ^ Bjorge JD, Jakymiw A, Fujita DJ (noviembre de 2000). "Vistas seleccionadas de la activación y función de la quinasa Src". Oncogene . 19 (49): 5620–35. doi :10.1038/sj.onc.1203923. PMID  11114743.
  10. ^ Irby RB, Yeatman TJ (noviembre de 2000). "Función de la expresión y activación de Src en el cáncer humano". Oncogene . 19 (49): 5636–42. doi :10.1038/sj.onc.1203912. PMID  11114744.