Rhabdoviridae es una familia de virus de ARN de cadena negativa del orden Mononegavirales . [1] Los vertebrados (incluidos mamíferos y humanos), invertebrados , plantas , hongos y protozoos sirven como huéspedes naturales. [2] [3] [4] Las enfermedades asociadas con los virus miembros incluyen la encefalitis rábica causada por el virus de la rabia y síntomas similares a los de la gripe en humanos causados por vesiculovirus . El nombre deriva del griego antiguo rabdos , que significa varilla y hace referencia a la forma de las partículas virales. [5] La familia tiene 40 géneros, la mayoría asignados a tres subfamilias. [6]
Las partículas virales individuales (viriones) de los rabdovirus están compuestas de ARN, proteínas, carbohidratos y lípidos. Tienen formas baciliformes complejas o de bala. Todos estos virus tienen similitudes estructurales y han sido clasificados como una sola familia. [7]
Los viriones miden unos 75 nm de ancho y 180 nm de largo. [2] Los rabdovirus están envueltos y tienen nucleocápsides helicoidales y sus genomas son lineales, de alrededor de 11 a 15 kb de longitud. [5] [2] Los rabdovirus transportan su material genético en forma de ARN monocatenario de sentido negativo . Por lo general, portan genes para cinco proteínas: proteína grande (L), glicoproteína (G), nucleoproteína (N), fosfoproteína (P) y proteína de matriz (M). [8] La secuencia de estos genes proteicos desde el extremo 3' hasta el extremo 5' del genoma es N–P–M–G–L. [9] Todos los rabdovirus codifican estas cinco proteínas en sus genomas. Además de estas proteínas, muchos rabdovirus codifican una o más proteínas. [10] Los primeros cuatro genes codifican proteínas estructurales importantes que participan en la estructura de la envoltura del virión. [9]
La proteína de la matriz (M) constituye una capa entre la envoltura del virión y el núcleo de la nucleocápside del rabdovirus. [10] Además de las funciones sobre el ensamblaje del virus, la morfogénesis y la brotación de la membrana plasmática del huésped, se encontraron funciones adicionales como la regulación de la síntesis de ARN, que afecta el equilibrio de los productos de replicación y transcripción, haciendo experimentos de genética inversa con la rabia. Virus, miembro de la familia Rhabdoviridae. [11] La proteína grande (L) tiene varias funciones enzimáticas en la síntesis y el procesamiento del ARN viral. [8] El gen L codifica esta proteína L, que contiene múltiples dominios. Además de la síntesis de ARN, se cree que participa en la actividad de poliadenilación y protección con metilo. [9]
La proteína P desempeña funciones importantes y múltiples durante la transcripción y replicación del genoma del ARN. La proteína P multifuncional está codificada por el gen P. La proteína P actúa como cofactor no catalítico de la proteína polimerasa grande. Se une a las proteínas N y L. La proteína P tiene dos regiones de unión independientes. Al formar complejos NP, puede mantener la proteína N en la forma adecuada para una encapsulación específica. La proteína P interfiere con el sistema inmunológico innato del huésped mediante la inhibición de las actividades del factor regulador de interferón 3 (IRF3) y del transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1), eliminando así la vía celular del interferón tipo 1. Además, la proteína P actúa como antagonista de la función antiviral de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. [12] [13]
Los rabdovirus que infectan a los vertebrados (especialmente mamíferos y peces), plantas e insectos suelen tener forma de bala. [14] Sin embargo, a diferencia de los paramixovirus , los rabdovirus no tienen actividades hemaglutinantes ni neuraminidasas . [14]
La transcriptasa del rabdovirus está compuesta por proteínas 1 L y 3 P. Los componentes de la transcriptasa siempre están presentes en el virión completo para permitir que los rabdovirus comiencen la transcripción inmediatamente después de su entrada. [ cita necesaria ]
La transcriptasa del rabdovirus avanza en dirección 3' a 5' en el genoma y la transcripción termina aleatoriamente al final de las secuencias de proteínas. Por ejemplo, si una transcripción termina al final de la secuencia M; El ARN líder y los ARNm N, P y M se forman por separado unos de otros. [ cita necesaria ]
Además, los ARNm se acumulan según el orden de las secuencias de proteínas en el genoma, solucionando el problema de logística en la célula. Por ejemplo, la proteína N es necesaria en grandes cantidades para el virus, ya que recubre completamente el exterior de los genomas replicados. Dado que la secuencia de la proteína N se encuentra al comienzo del genoma (extremo 3') después de la secuencia de ARN líder, siempre se pueden producir ARNm para la proteína N y acumularse en grandes cantidades con cada terminación de la transcripción. Después de los procesos de transcripción, todos los ARNm están protegidos en el extremo 5' y poliadenilados en el extremo 3' por la proteína L.
Este mecanismo de transcripción proporciona así ARNm según las necesidades de los virus. [10] : 173–184
Las proteínas del virus se traducen en ribosomas libres, pero la proteína G se traduce en el retículo endoplásmico rugoso. Esto significa que la proteína G tiene un péptido señal en los códigos de inicio de su ARNm. Las fosfoproteínas (P) y la glicoproteína (G) sufren modificaciones postraduccionales. Los trímeros de la proteína P se forman después de la fosforilación por la actividad quinasa de la proteína L. La proteína G está glicosilada en el retículo endoplásmico rugoso y en el complejo de Golgi. [10] : 180
La replicación viral es citoplasmática. El ciclo de replicación es el mismo para la mayoría de los rabdovirus. Todos los componentes necesarios para la transcripción temprana y la nucleocápside se liberan en el citoplasma de la célula infectada después de que tienen lugar los primeros pasos de unión, penetración y desvestimiento. [9] La entrada a la célula huésped se logra mediante la unión de las glicoproteínas G virales a los receptores del huésped, lo que media la endocitosis mediada por clatrina. La replicación sigue el modelo de replicación del virus de ARN de cadena negativa. La transcripción de virus de ARN de cadena negativa, utilizando la tartamudez de la polimerasa, es el método de transcripción. El virus sale de la célula huésped mediante gemación y movimiento viral guiado por túbulos. Las vías de transmisión son la zoonosis y la mordedura. [5] [2]
La replicación de muchos rabdovirus ocurre en el citoplasma , aunque varios de los virus que infectan plantas se replican en el núcleo. [15] La proteína de la matriz (M) del rabdovirus es muy pequeña (~20–25 kDa); sin embargo, desempeña una serie de funciones importantes durante el ciclo de replicación del virus. Estas proteínas de los rabdovirus constituyen componentes estructurales importantes del virus y son proteínas multifuncionales y necesarias para la maduración del virus y el proceso de gemación viral que también regulan el equilibrio de la síntesis de ARN del virus al cambiar la síntesis de la transcripción a la replicación. [16] Para la replicación, tanto la proteína L como la P deben expresarse para regular la transcripción . [17] La fosfoproteína (P) también desempeña un papel crucial durante la replicación, ya que los complejos NP, en lugar de N solo, son necesarios para la encapsidación apropiada y selectiva del ARN viral. Por lo tanto, la replicación no es posible después de la infección hasta que la transcripción y traducción primarias produzcan suficiente proteína N. [18]
La proteína L tiene mucha actividad enzimática, como la replicación de ARN, limitando la fosforilación de los ARNm de la proteína P. La proteína L proporciona una característica de replicación en el citoplasma. [17] La transcripción da como resultado la producción de cinco ARNm monocistrónicos porque las secuencias intergénicas actúan como secuencias de terminación y promotoras para genes adyacentes . Este tipo de mecanismo de transcripción se explica mediante el modelo stop-start (transcripción tartamuda). Debido al modelo stop-start, se producen grandes cantidades de proteínas estructurales. Según este modelo, la ARN polimerasa asociada al virus inicia primero la síntesis del ARN líder y luego de los cinco ARNm que producirán las proteínas N, P, M, G y L, respectivamente. Una vez producido el ARN líder, la enzima polimerasa reinicia la transcripción del virión en el gen N y continúa su síntesis hasta que termina en el extremo 3' de la cadena. Luego, la síntesis de ARNm de P se realiza mediante la misma enzima con un nuevo iniciador sinyal. Estos pasos continúan hasta que la enzima llega al final del gen L. Durante el proceso de transcripción, la enzima polimerasa puede abandonar la plantilla en cualquier punto y luego unirse justo al extremo 3 'del ARN del genoma para comenzar nuevamente la síntesis de ARNm. Este proceso dará como resultado un gradiente de concentración de la cantidad de ARNm según su lugar y su rango desde el extremo 3 '. En estas circunstancias, las cantidades de especies de ARNm cambian y se producirán proteínas N>P>M>G>L. [19] Durante su síntesis, los ARNm se procesan para introducir una tapa 5' y una cola poliadenilada 3' a cada una de las moléculas. Esta estructura es homóloga a los ARNm celulares y, por lo tanto, los ribosomas celulares pueden traducirla para producir proteínas tanto estructurales como no estructurales.
La replicación genómica requiere una fuente de proteína N recién sintetizada para encapsidar el ARN. Esto ocurre durante su síntesis y da como resultado la producción de una copia antigenómica completa . Esto a su vez se utiliza para producir más ARN genómico de sentido negativo. La polimerasa viral es necesaria para este proceso, pero no se comprende bien cómo participa la polimerasa tanto en la síntesis de ARNm como en la replicación genómica.
La replicación ocurre característicamente en un cuerpo de inclusión dentro del citoplasma, desde donde brotan a través de varias membranas citoplasmáticas y la membrana externa de la célula. Este proceso da como resultado la adquisición de las proteínas M+G, responsables de la característica morfología en forma de bala del virus .
Estos virus se dividen en cuatro grupos según el gen de la ARN polimerasa. [20] El clado basal parece ser los novirhabdovirus , que infectan a los peces. Los citohabdovirus y los nucleorhabdovirus , que infectan a las plantas, son clados hermanos. Los lisavirus forman un clado propio que está más estrechamente relacionado con los clados de vertebrados terrestres e insectos que con los virus de las plantas. Los virus restantes forman una serie de clados muy ramificados e infectan a artrópodos y vertebrados terrestres.
Un análisis realizado en 2015 de 99 especies de rabdovirus animales encontró que se clasificaban en 17 grupos taxonómicos, ocho ( Lissavirus , Vesiculovirus , Perhabdovirus , Sigmavirus , Efemerovirus , Tibrovirus , Tupavirus y Sprivivirus ) que estaban previamente reconocidos. [21] Los autores propusieron siete nuevos taxones basándose en sus hallazgos: "Almendravirus", "Bahiavirus", "Curiovirus", "Hapavirus", "Ledantevirus", "Sawgravirus" y "Sripuvirus". Siete especies no se agruparon con las demás, lo que sugiere la necesidad de taxones adicionales.
Un supergrupo no oficial, "Dimarhabdovirus", se refiere a los géneros Ephemerovirus y Vesiculovirus . [22] Varios otros virus que no han sido clasificados en géneros también pertenecen a este taxón. Este supergrupo contiene los géneros con especies que se replican en huéspedes vertebrados e invertebrados y tienen ciclos biológicos que implican la transmisión por dípteros hematófagos (moscas chupadores de sangre).
El rabdovirus prototípico y mejor estudiado es el virus de la estomatitis vesicular Indiana . Es un sistema modelo preferido para estudiar la biología de los rabdovirus y los mononegavirus en general. La rabia, enfermedad de los mamíferos , es causada por lisavirus, de los cuales se han identificado varios.
Los rabdovirus son patógenos importantes de animales y plantas. Los rabdovirus se transmiten a sus huéspedes a través de artrópodos, como pulgones, saltamontes, saltamontes, moscas negras, flebótomos y mosquitos.
En septiembre de 2012, investigadores que escribieron en la revista PLOS Pathogens describieron una nueva especie de rabdovirus, llamado virus Bas-Congo (BASV), que fue descubierto en una muestra de sangre de un paciente que sobrevivió a una enfermedad que se parecía a la fiebre hemorrágica. [20] No se han reportado casos de BASV desde su descubrimiento y no está claro si BASV fue la causa real de la enfermedad del paciente. [23]
En 2015, se descubrieron dos nuevos rabdovirus, el virus Ekpoma 1 y el virus Ekpoma 2, en muestras de sangre de dos mujeres sanas en el suroeste de Nigeria. Los virus Ekpoma 1 y Ekpoma 2 parecen replicarse bien en humanos (la carga viral osciló entre ~45 000 y ~4,5 millones de copias de ARN/ml de plasma), pero no causaron ningún síntoma observable de enfermedad. [24] La exposición al virus Ekpoma 2 parece estar generalizada en ciertas partes de Nigeria, donde las tasas de seroprevalencia se acercan al 50%. [24]
En la subfamilia Alpharhabdovirinae se reconocen los siguientes géneros: [6]
Los géneros de las otras subfamilias son los siguientes: [6]
Los siguientes géneros no están asignados a la subfamilia a: [6]
Además de lo anterior, existe una gran cantidad de virus tipo rabdo que aún no han sido clasificados oficialmente por el ICTV . [5]