La histona H2A es una de las cinco principales proteínas histonas involucradas en la estructura de la cromatina en las células eucariotas.
Las otras proteínas histonas son: H1 , H2B , H3 y H4 .
Las histonas son proteínas que empaquetan el ADN en nucleosomas . [1] Las histonas son responsables de mantener la forma y la estructura de un nucleosoma. Una molécula de cromatina está compuesta por al menos una de cada histona central por cada 100 pares de bases de ADN. [2] Hay cinco familias de histonas conocidas hasta la fecha; estas histonas se denominan H1/H5, H2A, H2B, H3 y H4. [3] H2A se considera una histona central, junto con H2B, H3 y H4. La formación del núcleo ocurre primero a través de la interacción de dos moléculas H2A. [3] Luego, H2A forma un dímero con H2B; la molécula central está completa cuando H3-H4 también se une para formar un tetrámero.
La histona H2A está compuesta de variantes no alélicas. [4] El término "histona H2A" es intencionalmente no específico y se refiere a una variedad de proteínas estrechamente relacionadas que varían a menudo en solo unos pocos aminoácidos. Aparte de la forma canónica, las variantes notables incluyen H2A.1, H2A.2, H2A.X y H2A.Z. Las variantes de H2A se pueden explorar utilizando la base de datos "HistoneDB with Variants"
Los cambios en la composición de las variantes ocurren en las células en proceso de diferenciación. Esto se observó en neuronas en proceso de diferenciación durante la síntesis y el recambio; se observaron cambios en la composición de las variantes entre la histona H2A.1. La única variante que permaneció constante en la diferenciación neuronal fue la variante H2A.Z. [4] La H2A.Z es una variante que se intercambia con la proteína central H2A convencional; esta variante es importante para el silenciamiento génico. [5]
Físicamente, hay pequeños cambios en la superficie del nucleosoma que hacen que la histona se diferencie de la H2A. Investigaciones recientes sugieren que la H2AZ se incorpora al nucleosoma mediante una Swr1, una adenosina trifosfatasa relacionada con Swi2/Snf2. [6]
Otra variante de H2A que se ha identificado es H2AX. Esta variante tiene una extensión C-terminal que se utiliza para la reparación del ADN. El método de reparación que emplea esta variante es la unión de extremos no homólogos . El daño directo al ADN puede inducir cambios en las variantes de secuencia. Los experimentos realizados con radiación ionizante vincularon la γ-fosforilación de H2AX con la rotura de la doble cadena del ADN. [7] Una gran cantidad de cromatina está involucrada en cada rotura de la doble cadena del ADN; una respuesta al daño del ADN es la formación de γ-H2AX.
Por último, la variante MacroH2A es una variante similar a la H2A; está codificada por el gen H2AFY . Esta variante se diferencia de la H2A por la adición de un dominio de plegamiento en su cola C-terminal. La MacroH2A se expresa en el cromosoma X inactivo en las mujeres. [8]
La H2A consta de un dominio globular principal, una cola N-terminal y una cola C-terminal. [9] Ambas colas son la ubicación de la modificación postraduccional . Hasta ahora, los investigadores no han identificado ninguna estructura secundaria que surja en las colas. La H2A utiliza un pliegue proteico conocido como " pliegue de histonas ". El pliegue de histonas es un dominio central de tres hélices que está conectado por dos bucles. Esta conexión forma una "disposición de apretón de manos". En particular, esto se denomina motivo hélice-giro-hélice , que permite la dimerización con H2B. El "pliegue de histonas" se conserva entre las H2A a nivel estructural; sin embargo, la secuencia genética que codifica esta estructura difiere entre las variantes. [10]
La estructura de la variante macroH2A se expuso mediante cristalografía de rayos X. El dominio conservado contiene una estructura de unión al ADN y un pliegue de peptidasa. [11] La función de este dominio conservado sigue siendo desconocida. La investigación sugiere que este dominio conservado puede funcionar como un sitio de anclaje para el ADN Xist o también puede funcionar como una enzima modificadora.
Plegado del ADN: el H2A es importante para el empaquetamiento del ADN en la cromatina. Dado que el H2A empaqueta las moléculas de ADN en la cromatina, el proceso de empaquetamiento afectará la expresión génica. El H2A se ha correlacionado con la modificación del ADN y la epigenética . El H2A desempeña un papel importante en la determinación de la estructura general de la cromatina. Sin darse cuenta, se ha descubierto que el H2A regula la expresión génica. [10]
La modificación del ADN por H2A ocurre en el núcleo celular . Las proteínas responsables de la importación nuclear de la proteína H2A son la carioferina y la importina . [12] Estudios recientes también muestran que la proteína de ensamblaje de nucleosomas 1 también se utiliza para transportar H2A al núcleo para que pueda envolver el ADN. Se han observado otras funciones de H2A en la variante de histona H2A.Z. Esta variante está asociada con la activación génica, el silenciamiento y la supresión del ARN antisentido . Además, cuando se estudió H2A.Z en células humanas y de levadura, se utilizó para promover el reclutamiento de la ARN polimerasa II. [13]
Péptido antimicrobiano: Las histonas son proteínas catiónicas eucariotas conservadas presentes en las células y que participan en las actividades antimicrobianas. En vertebrados e invertebrados, se informa que la variante de la histona H2A está involucrada en la respuesta inmunitaria del huésped al actuar como péptidos antimicrobianos (AMP). Las H2A son moléculas α-helicoidales, proteínas anfipáticas con residuos hidrofóbicos e hidrofílicos en lados opuestos que mejoran la actividad antimicrobiana de las H2A. [14]
La ubiquitinación específica del sitio de la histona H2A tiene un papel en el reclutamiento de proteínas de reparación del ADN a las roturas de doble cadena del ADN que luego pueden repararse mediante recombinación homóloga o unión de extremos no homólogos. [15] En la respuesta al daño del ADN, se cree que la ubiquitinación de H2A por el heterodímero BRCA1 / BARD1 promueve la recombinación homóloga, y que la ubiquitinación de H2A por la proteína RNF168 promueve la unión de extremos no homólogos . [15]
La H2A está codificada por muchos genes en el genoma humano, incluidos: H2AFB1 , H2AFB2 , H2AFB3 , H2AFJ , H2AFV , H2AFX , H2AFY , H2AFY2 y H2AFZ . Los patrones genéticos entre las diferentes moléculas de H2A se conservan principalmente entre las variantes. La variabilidad en la expresión génica existe entre la maquinaria reguladora que maneja la expresión de H2A. Los investigadores estudiaron los linajes evolutivos eucariotas de las proteínas histonas y encontraron diversificación entre los genes reguladores. Las mayores diferencias se observaron en los motivos de secuencia cis-reguladores del gen de la histona central y los factores proteicos asociados. Se observó variabilidad en la secuencia génica en genes bacterianos, fúngicos, vegetales y mamíferos. [10]
Una variante de la proteína H2A es la variante H2ABbd ( deficiente en el cuerpo de Barr ). Esta variante está compuesta por una secuencia genética diferente en comparación con H2A. La variante funciona con dominios transcripcionalmente activos. [10] Otras variaciones asociadas con H2ABbd se encuentran dentro de su extremo C. H2ABbd tiene un dominio C-terminal más corto en comparación con el C-terminal grande que se encuentra en H2A. Los dos extremos C son aproximadamente un 48% idénticos. H2ABbd funciona con cromosomas activos. Hasta ahora, falta en los cromosomas Xi en las células de fibroblastos . Por último, se encontró que está asociada con H4 acetilado. [16]
Las diferentes funciones de H2A.Z en comparación con H2A se correlacionan con las diferencias genéticas entre H2A y la variante. La resistencia a los nucleosomas ocurre en H2A.Z mediante la unión al factor H1. El gen H2A.Z es un gen esencial en la levadura y se denota como Htz1. Comparativamente, los vertebrados tienen dos genes H2A.Z. [10] Estos genes, H2A.Z1 y H2A.Z2 codifican proteínas que difieren de H2A.Z en tres residuos. Al principio, los investigadores pensaron que estos genes eran redundantes; sin embargo, cuando se creó un mutante H2A.Z1, resultó letal durante las pruebas con mamíferos. [16] Por lo tanto, H2A.Z1 es un gen esencial. Por otro lado, los investigadores no han identificado la función de la variante H2A.Z2. Se sabe que se transcribe en mamíferos y que la expresión de este gen se conserva entre las especies de mamíferos. Esta conservación sugiere que el gen es funcional. [16] Al estudiar H2A.Z en especies vegetales, la proteína difiere entre los residuos de una especie a otra. Estas diferencias contribuyen a las diferencias en la regulación del ciclo celular . [16] Este fenómeno solo se observó en plantas.
Los árboles filogenéticos se crearon para mostrar la divergencia de las variantes con respecto a sus ancestros. La divergencia de la variante H2A.X con respecto a H2A se produjo en múltiples orígenes en un árbol filogenético. La adquisición del motivo de fosforilación fue coherente con los muchos orígenes de H2A que surgieron de un H2A.X ancestral. Finalmente, la presencia de H2A.X y la ausencia de H2A en los hongos lleva a los investigadores a creer que H2A.X fue el ancestro original de la proteína histona H2A [10]
La modificación de H2A se encuentra bajo investigación actual. Sin embargo, la modificación de H2A ocurre. Se han identificado sitios de fosforilación de serina en H2A. También se ha identificado treonina O -GlcNAc en H2A. Existen grandes diferencias entre los residuos modificados de las variantes de H2A. Por ejemplo, H2ABbd carece de residuos modificados que existen en H2A. [16] Las diferencias en la modificación cambian la función de H2ABbd en comparación con H2A. Como se mencionó anteriormente, se encontró que la variante H2AX funciona en la reparación del ADN . Esta función depende de la fosforilación del C-terminal de H2AX. [7] Una vez que H2AX se fosforila, puede funcionar en la reparación del ADN. La variante H2A.X difiere de H2A a través de la modificación. El C-terminal de H2A.X contiene un motivo adicional en comparación con H2A. El motivo que se agrega es Ser-Gln-(Glu/Asp)- (residuo hidrofóbico). [16] El motivo se fosforila intensamente en el residuo de serina; si se produce esta fosforilación, la variante se convierte en γH2A.X. La fosforilación se produce debido a roturas del dsADN. [16] La modificación de las proteínas histonas a veces puede dar lugar a un cambio de función. Se han explotado diferentes variantes de H2A para que tengan diferentes funciones, secuencias genéticas y modificaciones.
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