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Familia de ligandos GDNF

La familia de ligandos GDNF (GFL) consta de cuatro factores neurotróficos : factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), neurturina (NRTN), artemina (ARTN) y persefina (PSPN). Se ha demostrado que los GFL desempeñan un papel en una serie de procesos biológicos, incluida la supervivencia celular, el crecimiento de neuritas, la diferenciación celular y la migración celular. En particular, la señalización por GDNF promueve la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas. [1]

Formación de complejos de señalización

En la superficie celular de las células diana, se forma un complejo de señalización, compuesto por un dímero de GFL particular , una molécula de receptor de tirosina quinasa RET y un correceptor unido a la superficie celular que es miembro de la familia de proteínas GFRα. Los ligandos primarios para los correceptores GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 y GFRα4 son GDNF, NRTN, ARTN y PSPN, respectivamente. [2] Tras la formación inicial del complejo GFL-GFRα, el complejo reúne dos moléculas de RET, lo que desencadena la transautofosforilación de residuos de tirosina específicos dentro del dominio de tirosina quinasa de cada molécula de RET. La fosforilación de estas tirosinas inicia entonces los procesos de transducción de señales intracelulares .

Se ha demostrado que en el caso de GDNF, también es necesario que los glicosaminoglicanos de heparán sulfato estén presentes en la superficie celular para que se produzca la señalización de GDNF mediada por RET. [3] [4]

Importancia clínica

Las GFL son un objetivo terapéutico importante para varias afecciones:

Dado el amplio espectro de posibles aplicaciones terapéuticas, la modulación de la actividad del complejo receptor GFRα/RET es de gran interés. Sin embargo, los ligandos naturales de GDNF tienen un uso clínico limitado. Como polipéptidos con carga positiva, los GFL no pueden atravesar la barrera hematoencefálica y tienen un volumen de distribución muy pequeño en los tejidos. Por lo tanto, la creación de agonistas de moléculas pequeñas es muy beneficiosa para el desarrollo de terapias efectivas contra enfermedades neurológicas devastadoras. [15]

Referencias

  1. ^ Airaksinen M, Saarma M (2002). "La familia GDNF: señalización, funciones biológicas y valor terapéutico". Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94. doi :10.1038/nrn812. PMID  11988777. S2CID  2480120.
  2. ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "Señalización de la tirosina quinasa RET en el desarrollo y el cáncer". Cytokine Growth Factor Rev. 16 ( 4–5): 441–467. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  3. ^ Barnett MW, Fisher CE, et al. (2002). "La señalización por el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) requiere glicosaminoglicano de heparán sulfato". J. Cell Sci . 115 (23): 4495–4503. doi :10.1242/jcs.00114. PMID  12414995. S2CID  5910562.
  4. ^ "Aumentar los niveles de BDNF".Jueves, 5 de noviembre de 2020
  5. ^ Gill S, Patel N, Hotton G, O'Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks D, Svendsen C, Heywood P (2003). "Infusión cerebral directa de factor neurotrófico derivado de la línea celular glial en la enfermedad de Parkinson". Nat Med . 9 (5): 589–95. doi :10.1038/nm850. PMID  12669033. S2CID  3331090.
  6. ^ Slevin JT, Gerhardt GA, Smith CD, Gash DM, Kryscio R, Young B (2005). "Mejora de las funciones motoras bilaterales en pacientes con enfermedad de Parkinson mediante la infusión intraputaminal unilateral de factor neurotrófico derivado de la línea celular glial". J. Neurosurg . 102 (2): 216–22. doi :10.3171/jns.2005.102.2.0216. PMID  15739547.
  7. ^ Henderson C, Phillips H, Pollock R, Davies A, Lemeulle C, Armanini M, Simmons L, Moffet B, Vandlen R, Simpson L, et al. (1994). "GDNF: un potente factor de supervivencia para las neuronas motoras presentes en los nervios periféricos y los músculos". Science . 266 (5187): 1062–1064. Bibcode :1994Sci...266.1062H. doi :10.1126/science.7973664. PMID  7973664.
  8. ^ Airavaara M, Planken A, Gäddnäs H, Piepponen T, Saarma M, Ahtee L (2004). "Aumento de las concentraciones de dopamina extracelular y expresión de FosB / DeltaFosB en áreas del cerebro estriado de ratones heterocigotos knockout para GDNF". Eur J Neurosci . 20 (9): 2336–2344. doi :10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x. PMID  15525275. S2CID  24973132.
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  10. ^ Horger B, Nishimura M, Armanini M, Wang L, Poulsen K, Rosenblad C, Kirik D, Moffat B, Simmons L, Johnson E, Milbrandt J, Rosenthal A, Bjorklund A, Vandlen R, Hynes M, Phillips H (1998) ). "La neurturina ejerce acciones potentes sobre la supervivencia y la función de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo". J Neurosci . 18 (13): 4929–4937. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998. PMC 6792569 . PMID  9634558. 
  11. ^ ab Golden J, Milbrandt J, Johnson E (2003). "La neurturina y la persefina promueven la supervivencia de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal embrionario in vitro". Exp Neurol . 184 (1): 447–55. doi :10.1016/j.expneurol.2003.07.999. PMID  14637114. S2CID  28406766.
  12. ^ Garcès A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). "La capacidad de respuesta a la neurturina de subpoblaciones de neuronas motoras espinales embrionarias de rata no se correlaciona con la expresión de GFR alfa 1 o GFR alfa 2". Dev Dyn . 220 (3): 189–97. doi : 10.1002/1097-0177(20010301)220:3<189::AID-DVDY1106>3.0.CO;2-I . PMID  11241828.
  13. ^ Gardell L, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Buckley C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D, Huang C, Engber T, Pepinsky B, Cate R, Vanderah T, Lai J, Sah D, Porreca F (2003). "Múltiples acciones de la artemina sistémica en la neuropatía experimental". Nat Med . 9 (11): 1383–1389. doi :10.1038/nm944. PMID  14528299. S2CID  24449754.
  14. ^ Tomac A, Agulnick A, Haughey N, Chang C, Zhang Y, Bäckman C, Morales M, Mattson M, Wang Y, Westphal H, Hoffer B (2002). "Efectos de la isquemia cerebral en ratones deficientes en persefina". Proc Natl Acad Sci USA . 99 (14): 9521–9526. Bibcode :2002PNAS...99.9521T. doi : 10.1073/pnas.152535899 . PMC 123173 . PMID  12093930. 
  15. ^ Bespalov MM; Saarma M. (2007). "Los complejos de receptores de la familia GDNF son nuevos objetivos farmacológicos". Trends Pharmacol. Sci . 28 (2): 68–74. doi :10.1016/j.tips.2006.12.005. PMID  17218019.

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