El factor V de coagulación ( Factor V ), también conocido menos comúnmente como proacelerina o factor lábil , es una proteína involucrada en la coagulación , codificada, en humanos, por el gen F5 . [5] A diferencia de la mayoría de los otros factores de coagulación, no es enzimáticamente activo sino que funciona como cofactor . [5] La deficiencia del factor V conduce a una predisposición a la hemorragia , mientras que algunas mutaciones (más notablemente el factor V Leiden ) predisponen a la trombosis .
El gen del factor V se encuentra en el primer cromosoma (1q24). Está relacionado genómicamente con la familia de las oxidasas multicobre y es homólogo del factor de coagulación VIII . El gen abarca 70 kb, consta de 25 exones y la proteína resultante tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 330 kDa.
La proteína del factor V consta de seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2.
Los dominios A son homólogos a los dominios A de la proteína de unión al cobre ceruloplasmina y forman una estructura triangular como en esa proteína. Un ion de cobre está unido en la interfaz A1-A3 y A3 interactúa con el plasma. [6]
Los dominios C pertenecen a la familia de dominios discoidina de unión a fosfolípidos (no relacionados con el dominio C2 ), y el dominio C2 media la unión a la membrana. El extremo C del dominio B actúa como cofactor para la activación de la proteína C anticoagulante por la proteína S. [7] [8]
La activación del factor V al factor Va se realiza mediante la escisión y liberación del dominio B, tras lo cual la proteína ya no colabora en la activación de la proteína C. La proteína se divide ahora en una cadena pesada, formada por los dominios A1-A2, y una cadena ligera, formada por los dominios A3-C1-C2. Ambas forman un complejo no covalente de manera dependiente del calcio. Este complejo es el factor procoagulante Va. [7]
El factor V es producido por los megacariocitos , que producen plaquetas y factor V derivado de plaquetas, y por los hepatocitos, que producen factor V derivado del plasma. [9] La molécula circula en el plasma como una molécula de cadena única con una vida media plasmática de 12 a 36 horas. [10]
El factor V es capaz de unirse a las plaquetas activadas y es activado por la trombina . Al activarse, el factor V se empalma en dos cadenas (cadena pesada y ligera con masas moleculares de 110.000 y 73.000, respectivamente) que están unidas entre sí de forma no covalente por el calcio . El factor V así activado (ahora llamado FVa) es un cofactor del complejo de protrombinasa : La enzima factor X activado (FXa) requiere calcio y factor V activado (FVa) para convertir la protrombina en trombina en la membrana de la superficie celular.
El factor Va es degradado por la proteína C activada , uno de los principales inhibidores fisiológicos de la coagulación. En presencia de trombomodulina , la trombina actúa para disminuir la coagulación activando la proteína C; por lo tanto, la concentración y la acción de la proteína C son determinantes importantes en el ciclo de retroalimentación negativa a través del cual la trombina limita su propia activación.
Se conocen diversos trastornos hereditarios del factor V. La deficiencia se asocia con una forma leve y poco frecuente de hemofilia (denominada parahemofilia o parahemofilia de Owren), cuya incidencia es de aproximadamente 1:1.000.000. Se hereda de forma autosómica recesiva .
Existe una tendencia hemorrágica asociada con la regulación positiva genética de FV-short, una isoforma de empalme menor de FV. Esta tendencia hemorrágica anormal se presenta en el trastorno hemorrágico del este de Texas, el trastorno hemorrágico de Ámsterdam y un tercer ejemplo más extremo descrito en 2021 por Karen L. Zimowski et al. [11] .
Otras mutaciones del factor V se asocian a la trombosis venosa . Son las causas hereditarias más frecuentes de trombofilia (tendencia a formar coágulos sanguíneos ). La más frecuente de ellas, el factor V Leiden , se debe a la sustitución de un residuo de arginina por glutamina en la posición del aminoácido 506 (R506Q). Todas las mutaciones protrombóticas del factor V (factor V Leiden, factor V Cambridge, factor V Hong Kong) lo hacen resistente a la escisión por la proteína C activada ("resistencia APC"). Por tanto, permanece activo y aumenta la tasa de generación de trombina.
Hasta el descubrimiento del factor V, la coagulación se consideraba un producto de cuatro factores: calcio (IV) y tromboquinasa (III) que actúan juntos sobre la protrombina (II) para producir fibrinógeno (I); este modelo había sido delineado por Paul Morawitz en 1905. [12]
La sugerencia de que podría existir un factor adicional fue hecha por Paul Owren (1905-1990), un médico noruego , durante sus investigaciones sobre la tendencia hemorrágica de una mujer llamada Mary (1914-2002). Había sufrido hemorragias nasales y menorragia (pérdida excesiva de sangre menstrual) durante la mayor parte de su vida, y se encontró que tenía un tiempo de protrombina prolongado , lo que sugería una deficiencia de vitamina K o una enfermedad hepática crónica que conducía a una deficiencia de protrombina. Sin embargo, ninguno de los dos era el caso, y Owren lo demostró corrigiendo la anomalía con plasma del que se había eliminado la protrombina. Usando el suero de Mary como índice, encontró que el factor "faltante", que etiquetó como V (I-IV se había utilizado en el modelo de Morawitz), tenía características particulares. La mayoría de las investigaciones se realizaron durante la Segunda Guerra Mundial , y aunque Owren publicó sus resultados en Noruega en 1944, no pudo publicarlos internacionalmente hasta que terminó la guerra. Finalmente aparecieron en The Lancet en 1947. [12] [13]
Los doctores Armand Quick y Walter Seegers, ambos autoridades mundiales en coagulación, se opusieron inicialmente a la posibilidad de un factor de coagulación adicional por razones metodológicas. Estudios confirmatorios de otros grupos condujeron a su aprobación final varios años después. [12]
Owren inicialmente pensó que el factor V (factor lábil o proacelerina) activaba otro factor, al que llamó VI. El VI era el factor que aceleraba la conversión de protrombina en trombina. Más tarde se descubrió que el factor V era "convertido" (activado) por la propia trombina, y más tarde aún que el factor VI era simplemente la forma activada del factor V. [12]
La secuencia completa de aminoácidos de la proteína fue publicada en 1987. [14] En 1994 se describió el factor V Leiden , resistente a la inactivación por la proteína C ; esta anomalía es la causa genética más común de trombosis . [15]
Se ha demostrado que el factor V interactúa con la proteína S. [ 16] [17]