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Factor de complemento I

El factor I del complemento , también conocido como inactivador de C3b/C4b , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CFI . El factor I del complemento (factor I) es una proteína del sistema del complemento , aislada por primera vez en 1966 en suero de cobaya , [5] que regula la activación del complemento al escindir C3b y C4b unidos a las células o en fase fluida. [6] Es una glicoproteína soluble que circula en la sangre humana a una concentración media de 35 μg/mL. [7]

Síntesis

El gen del factor I en humanos se encuentra en el cromosoma 4. [ 8] El factor I se sintetiza principalmente en el hígado, pero también en monocitos, fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales. [9] [10] [11] Cuando se sintetiza, es una cadena polipeptídica de 66 kDa con glicanos unidos a N en 6 posiciones. [12] Luego, el factor I es escindido por la furina para producir la proteína factor I madura, que es un dímero unido por disulfuro de cadena pesada (residuos 19-335, 51 kDalton) y cadena ligera (residuos 340-583, 37 kDalton). [13] Solo la proteína madura es activa.

Estructura

El factor I es un heterodímero de glicoproteína que consta de una cadena pesada y una cadena ligera unidas por disulfuro. [14]

La cadena pesada del factor I tiene cuatro dominios : un dominio del complejo de ataque de membrana FI (FIMAC), un dominio CD5 y dominios del receptor de lipoproteína de baja densidad 1 y 2 (LDLr1 y LDLr2). [15] La cadena pesada desempeña un papel inhibidor al mantener la enzima inactiva hasta que se encuentra con el complejo formado por el sustrato (ya sea C3b o C4b) y una proteína cofactora ( factor H , proteína de unión a C4b, receptor del complemento 1 y proteína cofactor de membrana). [16] Tras la unión de la enzima al complejo sustrato:cofactor, la interfaz de la cadena pesada:ligera se interrumpe y la enzima se activa por alosterio. [16] Los dominios del receptor de LDL contienen cada uno un sitio de unión al calcio.

La cadena ligera del factor I contiene únicamente el dominio de la serina proteasa . Este dominio contiene la tríada catalítica His-362, Asp-411 y Ser-507, que es responsable de la escisión específica de C3b y C4b. [15] Los inhibidores de la proteasa convencionales no inactivan completamente el factor I [17], pero pueden hacerlo si la enzima se preincuba con su sustrato: esto respalda la reorganización propuesta de la molécula al unirse al sustrato.

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras llevan glicanos unidos a Asn , cada una en tres sitios de glicosilación distintos .

Estructura cristalina La estructura cristalina del Factor I humano se ha depositado como PDB : 2XRC.

Importancia clínica

La actividad desregulada del factor I tiene implicaciones clínicas. Las mutaciones de pérdida de función en el gen del factor I del complemento conducen a niveles bajos de factor I, lo que resulta en un aumento de la actividad del complemento. La deficiencia del factor I, a su vez, conduce a niveles bajos del componente 3 del complemento (C3), factor B , factor H y properdina en sangre, debido a la activación desregulada de la convertasa C3 , y a niveles bajos de IgG , debido a la pérdida de la producción de iC3b y C3dg. Además de las siguientes enfermedades, el factor I bajo se asocia con infecciones bacterianas recurrentes en niños.

Degeneración macular relacionada con la edad

Las investigaciones sugieren que las mutaciones en el gen CFI contribuyen al desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . [18] Se cree que esta contribución se debe a la desregulación de la vía alternativa, que conduce a un aumento de la inflamación en el ojo. [19]

Síndrome hemolítico urémico atípico

El síndrome hemolítico urémico atípico es causado por la sobreactivación del complemento. [20] Las mutaciones heterocigotas en el dominio de la serina proteasa del gen CFI representan el 5-10% de los casos. [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000205403 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000058952 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Nelson RA, Jensen J, Gigli I, Tamura N (marzo de 1966). "Métodos para la separación, purificación y medición de nueve componentes del complemento hemolítico en suero de cobaya". Inmunoquímica . 3 (2): 111–35. doi :10.1016/0019-2791(66)90292-8. PMID  5960883.
  6. ^ Lachmann PJ, Müller-Eberhard HJ (abril de 1968). "La demostración en suero humano del "factor activador del conglutinógeno" y su efecto sobre el tercer componente del complemento". Journal of Immunology . 100 (4): 691–8. doi : 10.4049/jimmunol.100.4.691 . PMID  5645214.
  7. ^ Nilsson SC, Sim RB, Lea SM, Fremeaux-Bacchi V, Blom AM (agosto de 2011). "El factor I del complemento en la salud y la enfermedad". Molecular Immunology (manuscrito enviado). 48 (14): 1611–20. doi :10.1016/j.molimm.2011.04.004. PMID  21529951. S2CID  37521895.
  8. ^ Goldberger G, Bruns GA, Rits M, Edge MD, Kwiatkowski DJ (julio de 1987). "Factor I del complemento humano: análisis de la estructura primaria derivada del ADNc y asignación de su gen al cromosoma 4". The Journal of Biological Chemistry . 262 (21): 10065–71. doi : 10.1016/S0021-9258(18)61076-2 . PMID  2956252.
  9. ^ Vyse TJ, Morley BJ, Bartok I, Theodoridis EL, Davies KA, Webster AD, Walport MJ (febrero de 1996). "La base molecular de la deficiencia hereditaria del factor I del complemento". The Journal of Clinical Investigation . 97 (4): 925–33. doi :10.1172/JCI118515. PMC 507137 . PMID  8613545. 
  10. ^ Julen N, Dauchel H, Lemercier C, Sim RB, Fontaine M, Ripoche J (enero de 1992). "Biosíntesis in vitro del factor I del complemento por células endoteliales humanas". Revista europea de inmunología . 22 (1): 213–7. doi : 10.1002/eji.1830220131. PMID  1530917. S2CID  30130789.
  11. ^ Whaley K (marzo de 1980). "Biosíntesis de los componentes del complemento y las proteínas reguladoras de la vía alternativa del complemento por monocitos de sangre periférica humana". The Journal of Experimental Medicine . 151 (3): 501–16. doi :10.1084/jem.151.3.501. PMC 2185797 . PMID  6444659. 
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  14. ^ "Factor I del complemento CFI [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 27 de marzo de 2018 .
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  18. ^ Wang Q, Zhao HS, Li L (18 de febrero de 2016). "Asociación entre los polimorfismos del gen del factor I del complemento y el riesgo de degeneración macular relacionada con la edad: un metaanálisis de la literatura". Revista internacional de oftalmología . 9 (2): 298–305. doi :10.18240/ijo.2016.02.23. PMC 4761747 . PMID  26949655. 
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