El síndrome hemolítico urémico atípico ( SHUa ), también conocido como síndrome hemolítico urémico mediado por el complemento (que no debe confundirse con el síndrome hemolítico urémico ), es una enfermedad extremadamente rara , potencialmente mortal y progresiva que con frecuencia tiene un componente genético . En la mayoría de los casos, se puede controlar de manera efectiva mediante la interrupción de la cascada del complemento. Algunos anticuerpos monoclonales , que se analizan más adelante en el artículo, han demostrado su eficacia en muchos casos.
El SHUa suele estar causado por una activación crónica y descontrolada del sistema del complemento , [1] [2] una rama del sistema inmunitario del cuerpo que destruye y elimina partículas extrañas. [3] La enfermedad afecta tanto a niños como a adultos y se caracteriza por microangiopatía trombótica sistémica (MAT) , la formación de coágulos sanguíneos en pequeños vasos sanguíneos de todo el cuerpo, que puede provocar accidente cerebrovascular , ataque cardíaco , insuficiencia renal y muerte. [1] [4] [5] La activación del sistema del complemento puede deberse a mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento ( factor H , factor I o proteína cofactor de membrana (CD46) ), [6] [5] [7] u ocasionalmente debido a inhibidores de autoanticuerpos neutralizantes adquiridos de estos componentes del sistema del complemento (p. ej. anticuerpos anti-factor H ). [8] : 1933 Antes de la disponibilidad de eculizumab (Soliris) y ravulizumab (Ultomiris) , se estima que entre el 33 y el 40 % de los pacientes desarrollaban enfermedad renal terminal (ESRD) o morían (a pesar del uso de cuidados de apoyo, p. ej., plasmaféresis ) con el primer episodio clínico de SHUa. Incluyendo las recaídas posteriores, un total de aproximadamente dos tercios (65 %) de los pacientes requirieron diálisis , tuvieron daño renal permanente o murieron dentro del primer año después del diagnóstico a pesar del intercambio de plasma o la infusión de plasma (PE/PI) . [7]
Los signos y síntomas clínicos de la TMA mediada por complemento pueden incluir dolor abdominal, [9] confusión , [9] fatiga , [5] edema (hinchazón) , [10] náuseas/vómitos [11] y diarrea. [12] El SHUa a menudo se presenta con malestar y fatiga, así como anemia microangiopática. [8] : 1931 Sin embargo, el dolor abdominal intenso y la diarrea sanguinolenta son inusuales. [8] : 1931 Las pruebas de laboratorio también pueden revelar niveles bajos de plaquetas (células en la sangre que ayudan en la coagulación), [1] elevación de lactato deshidrogenasa (LDH, una sustancia química liberada por las células dañadas y que, por lo tanto, es un marcador de daño celular ), [7] disminución de la haptoglobina (indicativa de la descomposición de los glóbulos rojos), [7] anemia (recuento bajo de glóbulos rojos)/esquistocitos (glóbulos rojos dañados), [1] [7] elevación de creatinina (indicativa de disfunción renal), [13] y proteinuria (indicativa de lesión renal). [14] Los pacientes con SHUa a menudo presentan una aparición abrupta de signos y síntomas sistémicos como insuficiencia renal aguda, [1] hipertensión (presión arterial alta), [5] infarto de miocardio (ataque cardíaco), [15] accidente cerebrovascular, [9] complicaciones pulmonares, [15] pancreatitis (inflamación del páncreas), [11] necrosis hepática (muerte de células o tejido hepático), [5] encefalopatía (disfunción cerebral), [5] convulsiones, [16] o coma. [17] La falla de los órganos neurológicos, cardíacos, renales y gastrointestinales (GI), así como la muerte, pueden ocurrir de manera impredecible en cualquier momento, ya sea muy rápidamente o después de una progresión prolongada de la enfermedad sintomática o asintomática. [1] [14] [18] [19] [20] Por ejemplo, aproximadamente 1 de cada 6 pacientes con SHUa presentarán inicialmente proteinuria o hematuria sin insuficiencia renal aguda. [14] Los pacientes que sobreviven a los signos y síntomas actuales padecen un estado trombótico e inflamatorio crónico, que coloca a muchos de ellos en un riesgo elevado de por vida de coagulación sanguínea repentina, insuficiencia renal, otras complicaciones graves y muerte prematura. [10] [21]
Aunque muchos pacientes experimentan SHUa como una enfermedad única, las comorbilidades son comunes. En un estudio, se encontró que el 25% (47/191) de los pacientes sin antecedentes familiares conocidos de SHUa tenían una enfermedad o afección coexistente. Las comorbilidades en este estudio incluyeron hipertensión maligna (30%), MAT con antecedentes de trasplante (23%), MAT asociada con el embarazo (21%), glomerulopatía (17%), enfermedad sistémica como lupus eritematoso sistémico (LES) o esclerosis sistémica progresiva (SSP) (6%) y malignidad (1%). [5] La presencia de mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento, o de variaciones asociadas a la enfermedad en los genes que codifican estas proteínas (es decir, en la mayoría de los pacientes con afecciones comórbidas, así como en pacientes con SHUa como una enfermedad única), sugiere que las desviaciones de la codificación genética normal de estos factores podrían resultar en una predisposición genética a la MAT. Las personas así predispuestas podrían tener episodios de SHUa precipitados por uno de los desencadenantes conocidos de la enfermedad (por ejemplo, infección, embarazo, cirugía, traumatismo), así como por otras enfermedades sistémicas (por ejemplo, hipertensión maligna, LES, cáncer). [ cita requerida ]
En individuos sanos, el complemento se utiliza para atacar sustancias extrañas, y el sistema del complemento está altamente regulado para evitar que dañe los tejidos y órganos sanos. [1] [18] Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con SHUa, se ha demostrado que la activación crónica, descontrolada y excesiva del complemento puede ser resultado de la producción de autoanticuerpos anti-factor H o de mutaciones genéticas en cualquiera de varias proteínas reguladoras del complemento (por ejemplo, factor H, factor HR1 o HR3, proteína cofactor de membrana, factor I, factor B, complemento C3 y trombomodulina ). [18] Esto da como resultado la activación de plaquetas, daño a las células endoteliales (células que recubren los vasos sanguíneos) y activación de glóbulos blancos, lo que lleva a TMA sistémica, que se manifiesta como disminución del recuento de plaquetas, hemólisis (descomposición de glóbulos rojos), daño a múltiples órganos y, a menudo, muerte. [14] [19] [22]
El SHUa no es la única afección que causa MAT sistémica, un hecho que hace que el diagnóstico diferencial sea esencial. Históricamente, el diagnóstico clínico de las enfermedades que causan MAT se agrupaba en una categoría amplia que (además del SHUa) incluía la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome hemolítico urémico por Escherichia coli productora de toxina Shiga ( STEC-HUS ). [19] [21] Sin embargo, ahora se entiende que aunque el SHUa, el STEC-HUS y la PTT tienen presentaciones clínicas similares, tienen causas distintas y se pueden realizar pruebas específicas para diferenciar estas enfermedades. Además, existen otras afecciones que pueden causar MAT como manifestación secundaria; Estas entidades incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), hipertensión maligna, esclerosis sistémica progresiva (PSS, también conocida como esclerodermia), síndrome HELLP asociado al embarazo (hemólisis, disfunción hepática y plaquetopenia) y reacciones tóxicas a medicamentos (p. ej., a la cocaína, ciclosporina o tacrolimus). Sin embargo, se debe sospechar SHUa en pacientes que presentan MAT sistémica y se debe realizar un estudio diagnóstico adecuado. [ cita requerida ]
Los signos y síntomas neurológicos y relacionados con los riñones del SHUa se superponen con los de la PTT. [13] [23] Sin embargo, a diferencia del SHUa, la PTT es principalmente un trastorno autoinmunitario en el que la presencia de un autoanticuerpo inhibidor da como resultado una deficiencia grave de ADAMTS13 , una enzima que escinde el factor de von Willebrand (vWF, una proteína grande involucrada en la coagulación sanguínea) en pedazos más pequeños. [22] La PTT también puede ser un trastorno genético caracterizado por mutaciones en el gen ADAMTS13 que conducen a una deficiencia grave de ADAMTS13. Esta causa congénita de deficiencia de ADAMTS13 se llama síndrome de Upshaw-Schulman . [24] ) Una prueba de laboratorio que muestre niveles de actividad de ADAMTS13 de ≤5% es indicativa de PTT. [22]
De manera similar, los signos y síntomas gastrointestinales (GI) del SHUa se superponen con los del STEC-SHU. [12] [25] [26] Las muestras de heces de pacientes con diarrea u otros síntomas GI deben analizarse para detectar la presencia de STEC y de toxina Shiga. Sin embargo, una identificación positiva de la toxina Shiga, que es necesaria para diagnosticar el STEC-SHU, no descarta el SHUa. No obstante, en el entorno clínico apropiado, una identificación positiva de la toxina Shiga hace que el SHUa sea muy poco probable. [13] [26]
Los pacientes con SHUa informan de un tiempo medio de 29 días para el proceso de diagnóstico general desde que notan los primeros síntomas hasta que reciben el diagnóstico de SHUa. Durante este tiempo, informan de un deterioro general del estado de salud (del 88 % de los pacientes que se encuentran entre buenos y excelentes, al 99 % que se encuentran entre buenos y muy malos) y una disminución del índice de estado de salud de más de la mitad (de 3,8 (en una escala de 1 a 5) antes de la enfermedad a 1,4 en el momento del diagnóstico). [27]
Aunque la plasmaféresis/infusión (PE/PI) se utiliza con frecuencia, no existen ensayos controlados sobre su seguridad o eficacia en el SHUa. Aunque la PE/PI a menudo controla parcialmente algunas de las manifestaciones hematológicas del SHUa en algunos pacientes, no se ha demostrado su eficacia en términos de inducir la remisión total de la enfermedad. La PE/PI se asocia con riesgos de seguridad significativos, incluido el riesgo de infección, reacciones alérgicas, trombosis, pérdida de acceso vascular y mala calidad de vida. [23] [28] Es importante destacar que se ha demostrado que la activación del complemento terminal está presente de forma crónica en la superficie de las plaquetas en pacientes con SHUa que parecen estar clínicamente bien mientras reciben PE/PI crónica. [10] [29]
Las directrices publicadas por el Grupo Europeo de Estudio Pediátrico para el SHU recomiendan la administración rápida de plasmaféresis o infusión de plasma (PE/PI), administrada intensivamente todos los días durante 5 días y luego con una frecuencia decreciente. [23] Sin embargo, la Sociedad Americana de Aféresis ofrece una recomendación "débil" para el intercambio de plasma para tratar el SHUa, debido a la calidad "baja" o "muy baja" de la evidencia que respalda su uso. Aunque algunos pacientes experimentaron mejoras en los recuentos de glóbulos rojos y plaquetas, las terapias con plasma generalmente no resultaron en una remisión completa. [30]
Eculizumab (Soliris) parece ser útil para el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa). [31] En septiembre de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó como medicamento huérfano para tratar a personas con SHUa. [32] Esta aprobación se basó en dos pequeños ensayos prospectivos de 17 personas y 20 personas. [31] En el Reino Unido, NICE emitió una guía sobre el uso de Eculizumab para tratar el SHUa, basada en cinco fuentes de evidencia, incluidas las utilizadas por la FDA. [33] No se identificaron ensayos controlados aleatorizados. Todos los estudios prospectivos fueron estudios de fase 2, abiertos, no aleatorizados, de un solo brazo que incluyeron pacientes con diferentes características clínicas basales. Los estudios prospectivos duraron 26 semanas; sin embargo, se permitió a los pacientes continuar el tratamiento con eculizumab en un estudio de extensión a largo plazo. [ cita requerida ]
Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) es un anticuerpo monoclonal de segunda generación para el síndrome urémico hemolítico atípico fabricado por Alexion Pharmaceuticals, Inc. [34] El objetivo de ravulizumab-cwvz es el mismo eculizumab (Soliris) con cambios en la estructura del anticuerpo que resultan en una vida media sérica más prolongada y, por lo tanto, un régimen de dosificación reducido. [35]
Los pacientes con SHUa que tienen enfermedad renal en etapa terminal generalmente son enviados a diálisis de por vida, lo que conlleva una tasa de supervivencia a 5 años del 34 al 38 %, [36] [37] y las infecciones representan el 14 % de las muertes. [38] Estos pacientes también siguen corriendo el riesgo de sufrir complicaciones sistémicas no renales de la enfermedad. [ cita requerida ]
A pesar de su historia de uso en pacientes con SHUa, el trasplante de riñón no aborda la activación continua e incontrolada del complemento que conduce a una MAT sistémica progresiva. Hasta el 90% de los pacientes con SHUa y que no son tratados con Soliris o Ultomiris, experimentan MAT en el órgano trasplantado, lo que conduce al fracaso del trasplante. [12] [39] Los pacientes que se han sometido a un trasplante de riñón aún corren un riesgo continuo de complicaciones neurológicas, gastrointestinales y cardiovasculares y, lo que es más importante, de mortalidad prematura. Después del trasplante de riñón, la activación crónica, incontrolada y continua del complemento asociada con el SHUa causa la pérdida del injerto en el 66% de los niños y el 55% de los adultos, así como una agresión inflamatoria y de MAT continua a otros órganos. [1] [5] El trasplante combinado de hígado y riñón solo está disponible para muy pocos pacientes, debido al suministro limitado de órganos sólidos. Además, existe un riesgo sustancial de mortalidad a corto plazo, que muchos médicos y pacientes consideran excesivo. [1] En los últimos años, algunos centros de trasplantes han comenzado a administrar eculizumab a pacientes con MAT que reciben un trasplante de riñón. Esta estrategia ha sido eficaz para prevenir las recurrencias de MAT en estos pacientes. [40]
Los pacientes que utilizaron eculizumab o ravulizumab para el tratamiento del SHUa mostraron mejoras en la función renal, incluso evitando la diálisis y minimizando la muerte. Los marcadores de actividad de la enfermedad en la sangre también mostraron una gran mejora. Sin embargo, la única evidencia disponible tiene un sesgo sustancial y una baja calidad y, por lo tanto, se deben tener consideraciones cuidadosas para futuros estudios sobre la duración del tratamiento, los resultados adversos y el riesgo de recurrencia de la enfermedad asociada con este tratamiento. [41]
Antes del uso de anticuerpos monoclonales (p. ej., Soliris, Ultomiris), los pacientes con SHUa tenían un pronóstico extremadamente malo. Entre aquellos con la mutación genética de SHUa identificada con mayor frecuencia, la proporción de pacientes que experimentaron resultados negativos (p. ej., necesidad de diálisis, daño renal permanente, muerte) dentro del primer año aumentó al 70%. [7] Sin embargo, podría ocurrir morbilidad y mortalidad repentinas independientemente del estado mutacional. El SHUa puede surgir a cualquier edad, con más del 40% de los casos notificados por primera vez después de los 18 años de edad. [5] La presentación más antigua en un estudio fue a los 83 años . [5] Como se señaló anteriormente, el trasplante de riñón para pacientes con SHUa con ESRD rara vez se consideró debido a una alta incidencia de pérdida del injerto debido a la recurrencia de MAT en el órgano trasplantado en hasta el 90% de los pacientes. [12] [39] En consecuencia, la mayoría de los pacientes con SHUa no tratados desarrollan ESRD y se someten a diálisis crónica, que se asocia con morbilidades significativas y peor pronóstico. [12] Se ha intentado el trasplante combinado de hígado y riñón en pacientes con SHUa, aunque este procedimiento de alto riesgo tiene una tasa de mortalidad cercana al 50%. [42]
Antes de la disponibilidad y el uso de los tratamientos, la calidad de vida de los pacientes con SHUa era muy mala; sufrían fatiga, complicaciones renales, hipertensión, deterioro neurológico, malestar gastrointestinal, coagulación en el sitio de acceso venoso y, en los peores casos, la muerte. [7] También se informa que la EP/IP está asociada con riesgos de seguridad significativos y es altamente perjudicial para la vida de los pacientes debido a los requisitos de un acceso vascular extenso y una administración frecuente. [13] [43]
Desde la aprobación de eculizumab (Soliris), el pronóstico para los pacientes con SHUa ha mejorado mucho. [44] Existe riesgo de recaída después de la interrupción del tratamiento con eculizumab y se requiere un seguimiento estrecho. [44]
El SHUa puede ser hereditario o adquirido, y no parece variar según la raza, el género o la zona geográfica. [18] Como es de esperar con una enfermedad ultra rara, los datos sobre la prevalencia del SHUa son extremadamente limitados. Una publicación de un registro europeo del síndrome hemolítico urémico (SHU) que incluyó a 167 pacientes pediátricos documenta una prevalencia pediátrica de 3,3 casos por millón de habitantes. [45] De los casos de SHUa, aproximadamente el 60 por ciento tienen SHUa hereditario genético. [46]
El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) también se conoce como síndrome hemolítico urémico sin diarrea (SHU D ) . [47] : 2170
Los grupos de defensa de los pacientes han estado ayudando a determinar las prioridades de investigación. [48]