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CD46

La proteína reguladora del complemento CD46, también conocida como CD46 ( grupo de diferenciación 46) y proteína cofactor de membrana , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CD46 . [5] El CD46 es un receptor inhibidor del complemento . [6]

Gene

Este gen se encuentra en un grupo en el cromosoma 1q 32 junto con otros genes que codifican componentes estructurales del sistema del complemento. Se han encontrado al menos catorce variantes de transcripción diferentes que codifican catorce isoformas diferentes para este gen. [7]

Función

La proteína codificada por este gen es una proteína de membrana tipo I y es una parte reguladora del sistema del complemento .

La proteína codificada tiene actividad de cofactor para la inactivación (a través de la escisión) de los componentes del complemento C3b y C4b por el factor sérico I, que protege a la célula huésped del daño causado por el complemento. [8]

La proteína codificada por este gen puede estar involucrada en la fusión del espermatozoide con el ovocito durante la fertilización. [9]

Importancia clínica

Infección por sarampión

La proteína codificada puede actuar como receptor para la cepa Edmonston del virus del sarampión , [10] el herpesvirus humano-6 (HHV-6), los adenovirus del grupo B, [11] y los pili tipo IV de Neisseria patógena . [12]

La región extracelular de CD46 contiene cuatro repeticiones de consenso cortas (SCR) de aproximadamente 60 aminoácidos que se pliegan en un dominio de barril beta compacto rodeado de bucles flexibles. [13] Como se ha demostrado para CD46 con otros ligandos, se cree que la estructura de la proteína CD46 se linealiza al unirse a HHV-6. Si bien aún no se ha determinado su interacción precisa, se ha demostrado que el segundo y tercer dominios SCR son necesarios para la unión al receptor HHV-6 y la entrada celular. El complejo heterotetrámero gH/gL/gQ1/gQ2 de HHV-6 se ha identificado como un ligando CD46. [14]

Meduloblastoma

Las muestras de meduloblastoma (un tumor cerebral maligno común en la infancia) establecidas expresan CD46, y las muestras de meduloblastoma extraídas de pacientes tenían un alto nivel de expresión de CD46. Por lo tanto, una vacuna elaborada con la cepa Edmonston del virus del sarampión podría tratar el meduloblastoma. Dicha vacuna ya se ha probado en varios ensayos que involucran otros tipos de tumores que tienen una alta expresión de CD46, incluido un tipo de tumor cerebral adulto. [15]

Cáncer de próstata

Recientemente, el CD46 ha surgido como un objetivo prometedor para el tratamiento tanto del adenocarcinoma como de los tipos neuroendocrinos de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). [16] [17] Se identificó que YS5, una IgG1 humana de longitud completa con alta especificidad para CD46, tiene una alta afinidad de unión para el tejido de cáncer de próstata. [16] YS5 se ha desarrollado en un conjugado anticuerpo-fármaco, FOR46, que actualmente se encuentra en un ensayo clínico de fase I (NCT03575819) para el tratamiento de mCRPC. Desde entonces, se ha desarrollado un agente de imagen molecular complementario para la terapia dirigida a CD46. [18]

Enfermedades inflamatorias

La deficiencia de CD46 contribuye a los trastornos inflamatorios . [19]

Interacciones

Se ha demostrado que CD46 interactúa con CD9 , [20] CD151 [20] y CD29 . [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000117335 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000016493 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Taylor CT, Biljan MM, Kingsland CR, Johnson PM (mayo de 1994). "Inhibición de la interacción espermatozoide-ovocito humano in vitro mediante anticuerpos monoclonales contra CD46 (proteína cofactor de membrana)". Hum. Reprod . 9 (5): 907–11. doi :10.1093/oxfordjournals.humrep.a138615. PMID  7929741.
  6. ^ Liszewski MK, Post TW, Atkinson JP (1991). "Proteína cofactor de membrana (MCP o CD46): el miembro más nuevo del grupo de genes reguladores de la activación del complemento". Annu. Rev. Immunol . 9 (1): 431–55. doi :10.1146/annurev.iy.09.040191.002243. PMID  1910685.
  7. ^ "Gen Entrez: molécula CD46 CD46, proteína reguladora del complemento".
  8. ^ Riley-Vargas RC, Gill DB, Kemper C, Liszewski MK, Atkinson JP (septiembre de 2004). "CD46: expandiéndose más allá de la regulación del complemento". Trends Immunol . 25 (9): 496–503. doi :10.1016/j.it.2004.07.004. PMID  15324743.
  9. ^ Liszewski MK, Kemper C, Price JD, Atkinson JP (noviembre de 2005). "Roles emergentes y nuevas funciones de CD46". Springer Semin. Inmunopatología . 27 (3): 345–58. doi :10.1007/s00281-005-0002-3. PMID  16200405. S2CID  28240864.
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  11. ^ Gaggar A, Shayakhmetov, DM, Lieber A (2003). "CD46 es un receptor celular para los adenovirus del grupo B". Nat. Med . 9 (11): 1408–1412. doi :10.1038/nm952. PMID  14566335. S2CID  25265753.
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  19. ^ Liszewski MK, Atkinson JP (2021). "Proteína cofactor de membrana (MCP; CD46): estados de deficiencia y conexiones con patógenos". Curr Opin Immunol . 72 : 126–134. doi :10.1016/j.coi.2021.04.005. PMC 8123722 . PMID  34004375. 
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