stringtranslate.com

Estudio del desafío humano

Un estudio de provocación humana , también llamado ensayo de provocación o modelo de infección humana controlada (CHIM), es un tipo de ensayo clínico para una vacuna u otro producto farmacéutico que implica la exposición intencional del sujeto de prueba a la condición probada. [1] [2] [3] Los estudios de provocación humana pueden ser éticamente controvertidos porque implican exponer a los sujetos de prueba a peligros más allá de los planteados por los posibles efectos secundarios de la sustancia que se está probando. [2] [3] Los estudios de infección humana controlada también se utilizan para estudiar virus y respuestas inmunes. [4]

A mediados del siglo XX y durante el siglo XXI, el número de estudios de provocación en humanos ha ido aumentando. [5] [6] Durante 2020, varios desarrolladores de vacunas, incluida la Organización Mundial de la Salud (OMS), [7] [8] estaban considerando un estudio de provocación para probar vacunas prometedoras para la prevención de la COVID-19, y fue aprobado en el Reino Unido en 2021. [9]

Durante la segunda mitad del siglo XX y el siglo XXI, las vacunas para unos 15 patógenos importantes se han acelerado en estudios de desafío humano, al tiempo que se ha contribuido al desarrollo de vacunas para prevenir el cólera , la fiebre tifoidea , la gripe estacional y otras infecciones. [10] Desde la década de 1980, los ensayos de desafío que informaron sobre eventos adversos han tenido solo un 0,2% de pacientes con eventos adversos graves y ninguna muerte. [5] Según los especialistas en ética médica , los métodos de realización de ensayos clínicos mediante pruebas de desafío humano han mejorado durante el siglo XXI para satisfacer los requisitos éticos, de seguridad y reglamentarios, volviéndose científicamente aceptables y éticamente válidos siempre que los participantes estén bien informados y se ofrezcan voluntariamente, y los ensayos se adhieran al rigor establecido para la realización de investigaciones clínicas. [2] [3] [10]

Diseño

El objetivo de un estudio de provocación es acelerar el cronograma para proporcionar evidencia de seguridad y eficacia de un fármaco terapéutico o vacuna, especialmente al comprimir (a unos pocos meses) la duración generalmente larga de los ensayos de Fase  II-III (típicamente, muchos años). [2] [3] [11] Después de la prueba preliminar de seguridad y eficacia de un fármaco candidato o vacuna en animales de laboratorio y humanos sanos, se pueden implementar estudios de "provocación" controlados para evitar  la investigación típica de Fase III, proporcionando un camino acelerado hacia la aprobación regulatoria del compuesto de prueba para la prevención generalizada contra una enfermedad infecciosa , como COVID-19. [2] [8]

El diseño de un estudio de desafío implica, en primer lugar, probar simultáneamente una vacuna candidata para inmunogenicidad y seguridad en animales de laboratorio y voluntarios adultos sanos (100 o menos), que suele ser un proceso secuencial que utiliza animales primero, y, en segundo lugar, avanzar rápidamente su dosis efectiva en un  ensayo de fase II-III a gran escala en voluntarios sanos de bajo riesgo (como adultos jóvenes), que luego serían infectados deliberadamente con la enfermedad que se está probando para compararla con un grupo de control con placebo . [2] [3] [8] En un estudio de desafío para una vacuna para prevenir una enfermedad infecciosa, los participantes serían monitoreados de cerca para detectar signos de toxicidad y una respuesta inmune adecuada , como producir niveles sustanciales de anticuerpos contra el virus que causa la enfermedad. [2] [3] [7]

Ética

Es indispensable conocer la historia de los ensayos clínicos de provocación, incluidos los ensayos que fueron problemáticos o incluso relacionados con el abuso. [12] Pueden surgir cuestiones éticas especiales cuando un país rico financia y organiza estos ensayos clínicos en un país menos rico. [13]

Dos umbrales generales de riesgo para los participantes de una investigación que se discuten comúnmente son minimizar todo riesgo después de la infección y evitar lesiones graves. [14] Los investigadores suelen personalizar otros umbrales para cada ensayo clínico. [14]

Las razones más comunes para participar en estudios de provocación humana incluyen el altruismo y el deseo de contribuir al progreso médico. [15] [16] Las personas que participan en estos estudios pueden ser más altruistas en general que otras, incluyendo posiblemente una mayor probabilidad de contribuir a sus comunidades de otras maneras, como donando sangre. [16]

Vacunas para infecciones

Los estudios de provocación se han utilizado para acelerar la evaluación de vacunas para varias enfermedades, [3] como el cólera, [17] la fiebre tifoidea, [18] la malaria, [19] la gripe, [1] la faringitis estreptocócica , [20] la tuberculosis , [21] la shigella , [22] la tos ferina , [23] y el dengue . [24]

Además de acelerar la evaluación clínica de las propiedades de las vacunas, las ventajas de utilizar estudios de provocación para las vacunas candidatas incluyen la minimización del sesgo que es inherentemente parte de los estudios de cohorte tradicionales , ya que tanto la exposición (momento de la infección, dosis de provocación del virus) como el resultado (evaluación de los biomarcadores sanguíneos ) están estandarizados. [19] Las desventajas incluyen el alto costo de realizar el ensayo en múltiples ubicaciones y la compleja gestión de la infraestructura para un ensayo de provocación, especialmente para obtener la aprobación regulatoria nacional, organizar a los participantes y al personal del ensayo e implementar laboratorios con calificaciones de Buenas Prácticas de Laboratorio Clínico . [19] Antes de comenzar un estudio de provocación, un patrocinador de la vacuna debe haber demostrado estándares de Buenas Prácticas de Manufactura para la aprobación para usar la vacuna candidata en humanos, incluidas pruebas costosas de toxicología e inmunogenicidad . [19] [25] El patrocinador de la vacuna puede haber requerido prueba de seguridad y eficacia de los adyuvantes para administrar la vacuna, demostrado cuál puede ser el programa de vacunación efectivo y coordinado con agencias regulatorias internacionales y bioeticistas para la aprobación y eventual distribución, todo lo cual requiere financiamiento y planificación coordinados. [19]

COVID-19

Se estaban considerando estudios de desafío humano para acelerar el desarrollo de una vacuna contra la COVID-19 en las primeras etapas de la pandemia, [3] [8] [26] incluida una propuesta hecha por el bioeticista Nir Eyal , [2] y otra por el inventor de la vacuna contra la rubéola Stanley Plotkin con el bioeticista Arthur Caplan . [25] Estos autores proponen que la duración plurianual y la ubicación multinacional de un ensayo clínico de eficacia de fase III típico continuarán como de costumbre, mientras que las personas infectadas con COVID-19 seguirán sufriendo o muriendo. [25] Como alternativa basada en los resultados emergentes de los estudios de desafío de la vacuna contra la COVID-19, las agencias reguladoras podrían permitir el uso temprano de emergencia de la vacuna, mientras el estudio de desafío continúa recopilando datos para su eventual licencia. [25]

En mayo de 2020, la OMS publicó un documento de orientación sobre los criterios para realizar ensayos clínicos de provocación y brindar atención clínica a los participantes. [7] Después de la infección de provocación con o sin la vacuna candidata, los voluntarios serían monitoreados de cerca en hospitales o clínicas administradas por médicos que tratan a personas con la enfermedad COVID-19 y con recursos para salvar vidas, si fuera necesario. [2] [3] [7] El voluntariado para un estudio de provocación de vacunas durante la pandemia de COVID-19 se compara con el servicio de emergencia del personal de atención médica para personas infectadas con COVID-19, bomberos o donantes de órganos . [2] [3]

En marzo de 2024, se anunció la financiación de un consorcio internacional de cinco años para desarrollar y ejecutar estudios de desafío humano para vacunas de la COVID-19 de las mucosas (que bloquean la transmisión), en nombre del Programa Horizonte Europa de la Unión Europea y la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI). [27] Los ensayos , denominados Mucosal Immunity in human Coronavirus Challenge (MusiCC) y dirigidos por el Imperial College de Londres , están previstos para realizarse en el Reino Unido, Europa, Singapur y los Estados Unidos. [27] Los representantes del consorcio y su Consejo Asesor Científico se reunieron en abril de 2024 para iniciar el proyecto. [28] En esa reunión, un orador de la CEPI dijo que los estudios de desafío humano eran parte del objetivo de lograr vacunas para nuevas enfermedades pandémicas en 100 días. [28]

Referencias

  1. ^ ab Lambkin-Williams, Rob; Noulin, Nicolas; Mann, Alex; Catchpole, Andrew; Gilbert, Anthony S. (22 de junio de 2018). "El modelo de desafío viral humano: acelerando la evaluación de antivirales respiratorios, vacunas y nuevos diagnósticos". Investigación respiratoria . 19 (1): 123. doi : 10.1186/s12931-018-0784-1 . ISSN  1465-993X. PMC  6013893 . PMID  29929556.
  2. ^ abcdefghij Eyal N, Lipsitch M, Smith PG (31 de marzo de 2020). «Estudios de provocación humana para acelerar la autorización de la vacuna contra el coronavirus». The Journal of Infectious Diseases . 221 (11): 1752–1756. doi :10.1093/infdis/jiaa152. PMC 7184325 . PMID  32232474. 
  3. ^ abcdefghij Callaway E (abril de 2020). "¿Deberían los científicos infectar a personas sanas con el coronavirus para probar vacunas?". Nature . 580 (7801): 17. Bibcode :2020Natur.580...17C. doi :10.1038/d41586-020-00927-3. PMID  32218549. S2CID  256820005.
  4. ^ Killingley, Ben; Mann, Alex J.; Kalinova, Mariya; Boyers, Alison; Goonawardane, Niluka; Zhou, Jie; Lindsell, Kate; Hare, Samanjit S.; Brown, Jonathan; Frise, Rebecca; Smith, Emma; Hopkins, Claire; Noulin, Nicolas; Löndt, Brandon; Wilkinson, Tom; Harden, Stephen; McShane, Helen; Baillet, Mark; Gilbert, Anthony; Jacobs, Michael; Charman, Christine; Mande, Priya; Nguyen-Van-Tam, Jonathan S.; Semple, Malcolm G.; Read, Robert C.; Ferguson, Neil M.; Openshaw, Peter J.; Rapeport, Garth; Barclay, Wendy S.; Catchpole, Andrew P.; Chiu, Christopher (mayo de 2022). "Seguridad, tolerabilidad y cinética viral durante el desafío humano del SARS-CoV-2 en adultos jóvenes". Medicina natural . 28 (5): 1031–1041. doi :10.1038/s41591-022-01780-9. hdl : 10044/1/96278 . PMID  35361992 . Consultado el 12 de abril de 2024 .
  5. ^ ab Adams-Phipps, Jupiter; Toomey, Danny; Więcek, Witold; Schmit, Virginia; Wilkinson, James; Scholl, Keller; Jamrozik, Joshua; Roestenberg, Meta; Manheim, David (11 de octubre de 2022). "Una revisión sistemática de ensayos de provocación en humanos, diseños y seguridad". Enfermedades infecciosas clínicas . 76 (4): 609–619. doi : 10.1093/cid/ciac820 . PMC 9938741 . PMID  36219704. 
  6. ^ Cohen, Jon (18 de mayo de 2016). "Los estudios que infectan intencionalmente a personas con gérmenes que causan enfermedades están en aumento". Science . 352 (6288): 882–885. doi :10.1126/science.aaf5726.
  7. ^ abcd "Criterios clave para la aceptabilidad ética de los estudios de provocación humana de COVID-19" (PDF) . Organización Mundial de la Salud. 6 de mayo de 2020 . Consultado el 18 de mayo de 2020 .
  8. ^ abcd Cohen, Jon (31 de marzo de 2020). "¿Acelerar las pruebas de la vacuna contra el coronavirus infectando deliberadamente a los voluntarios? No tan rápido, advierten algunos científicos". Science . doi :10.1126/science.abc0006. S2CID  216451224 . Consultado el 19 de abril de 2020 .
  9. ^ "El primer estudio de coronavirus Human Challenge del mundo recibe la aprobación ética en el Reino Unido". GOV.UK . Consultado el 18 de febrero de 2021 .
  10. ^ ab Wade Hemsworth (13 de mayo de 2020). «Investigador de McMaster contribuye a las directrices de la OMS para las pruebas de la vacuna contra la COVID-19». Facultad de Medicina de la Universidad McMaster, Hamilton, Canadá . Consultado el 25 de mayo de 2020 .
  11. ^ Eric Boodman (13 de marzo de 2020). «Comienza el ensayo clínico de la vacuna contra el coronavirus sin los datos habituales en animales». STAT . Consultado el 19 de abril de 2020 .
  12. ^ Metzger, WG; Ehni, H.-J.; Kremsner, PG; Mordmüller, BG (2019). "Infecciones experimentales en humanos: reflexiones históricas y éticas". Medicina tropical y salud internacional . 24 (12): 1384–1390. doi : 10.1111/tmi.13320 . ISSN  1365-3156. PMID  31654450.
  13. ^ Gordon, SB; Rylance, J; Luck, A; Jambo, K; Ferreira, DM; Manda-Taylor, L; Bejon, P; Ngwira, B; Littler, K; Seager, Z; Gibani, M; Gmeiner, M; Roestenberg, M; Mlombe, Y; Taller CHIM de Wellcome Trust, participantes. (2017). "Un marco para estudios del Modelo de Infección Humana Controlada (CHIM) en Malawi: Informe de un taller de Wellcome Trust sobre CHIM en países de bajos ingresos celebrado en Blantyre, Malawi". Wellcome Open Research . 2 : 70. doi : 10.12688/wellcomeopenres.12256.1 . PMC 5627502 . PMID  29018841. 
  14. ^ ab Binik, Ariella (mayo de 2020). "¿Qué riesgos deberían ser permisibles en los estudios de modelos de infección humana controlados?". Bioética . 34 (4): 420–430. doi :10.1111/bioe.12736. PMID  32115747. S2CID  211727412.
  15. ^ Eberts, Jake D; Zimmer-Harwood, Paul; Elsey, James WB; Fraser-Urquhart, Alastair; Smiley, Thomas (14 de agosto de 2023). "Voluntariado para la infección: perspectivas de los participantes sobre un modelo de infección humana controlada por el virus de la hepatitis C". Enfermedades infecciosas clínicas . 77 (Suplemento_3): S224–S230. doi :10.1093/cid/ciad350. PMC 10425139 . PMID  37579204 . Consultado el 1 de mayo de 2024 . 
  16. ^ ab Marsh, Abigail A.; Magalhaes, Monica; Peeler, Matthew; Rose, Sophie M.; Darton, Thomas C.; Eyal, Nir; Morrison, Josh; Shah, Seema K.; Schmit, Virginia (2 de noviembre de 2022). "Caracterización de la motivación altruista en voluntarios potenciales para ensayos de desafío al SARS-CoV-2". PLOS ONE . ​​17 (11): e0275823. Bibcode :2022PLoSO..1775823M. doi : 10.1371/journal.pone.0275823 . PMC 9629635 . PMID  36322529. 
  17. ^ D, Sinclair; K, Abba; K, Zaman; F, Qadri; PM, Graves (16 de marzo de 2011). "Vacunas orales para la prevención del cólera". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2011 (3): CD008603. doi :10.1002/14651858.CD008603.pub2. PMC 6532691. PMID  21412922 . 
  18. ^ Waddington, Claire S.; Darton, Thomas C.; Woodward, William E.; Angus, Brian; Levine, Myron M.; Pollard, Andrew J. (1 de mayo de 2014). "Avanzando en la gestión y el control de la fiebre tifoidea: una revisión del papel histórico de los estudios de provocación humana". Journal of Infection . 68 (5): 405–418. doi :10.1016/j.jinf.2014.01.006. ISSN  0163-4453. PMID  24491597.
  19. ^ abcde J, Tuju; G, Kamuyu; Lm, Murungi; Fha, Osier (1 de octubre de 2017). "Descubrimiento de una vacuna candidata para la próxima generación de vacunas contra la malaria". Inmunología . 152 (2): 195–206. doi : 10.1111/imm.12780. PMC 5588761 . PMID  28646586. 
  20. ^ Osowicki, Joshua; Azzopardi, Kristy I.; McIntyre, Liam; Rivera-Hernandez, Tania; Ong, Cheryl-lynn Y.; Baker, Ciara; Gillen, Christine M.; Walker, Mark J.; Smeesters, Pierre R.; Davies, Mark R.; Steer, Andrew C. (13 de febrero de 2019). "Un modelo de infección humana controlada de faringitis por estreptococo del grupo A: ¿qué cepa y por qué?". mSphere . 4 (1): e00647–18, /msphere/4/1/mSphere647–18.atom. doi :10.1128/mSphere.00647-18. PMC 6374595 . PMID  30760615. 
  21. ^ McShane, Helen (15 de mayo de 2020). "Modelos de infección humana controlada: ¿es realmente factible transmitir tuberculosis a las personas?". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 201 (10): 1180–1181. doi :10.1164/rccm.201912-2408ED. PMC 7233336 . PMID  31904993. S2CID  210041310. 
  22. ^ MacLennan, Calman A; Aguilar, Anastazia Older; Steele, A Duncan (9 de diciembre de 2019). "Informe de consenso sobre el modelo de infección humana controlada por Shigella: introducción y descripción general". Enfermedades infecciosas clínicas . 69 (Suplemento_8): S577–S579. doi :10.1093/cid/ciz886. PMC 6901124 . PMID  31816066. 
  23. ^ Merkel, Tod J (11 de julio de 2020). "Hacia un modelo controlado de infección humana por tos ferina". Enfermedades infecciosas clínicas . 71 (2): 412–414. doi :10.1093/cid/ciz842. PMC 7353834 . PMID  31552410. 
  24. ^ Rose, Anuradha; Sekhar, Amrita (julio de 2019). "Bioética del establecimiento de un modelo CHIM para el desarrollo de la vacuna contra el dengue". Revista internacional de enfermedades infecciosas . 84 : S74–S79. doi : 10.1016/j.ijid.2019.01.013 . PMID  30641207.
  25. ^ abcd Plotkin, Stanley A.; Caplan, Arthur (20 de abril de 2020). «Las enfermedades extraordinarias requieren soluciones extraordinarias». Vacuna . 38 (24): 3987–8. doi :10.1016/j.vaccine.2020.04.039. PMC 7167540 . PMID  32331807. 
  26. ^ "El Reino Unido planea ser el primero en realizar ensayos de provocación humana contra el Covid". BBC News . 20 de octubre de 2020.
  27. ^ ab "Un consorcio mundial planea realizar estudios coordinados de desafío humano en busca de vacunas contra el coronavirus que bloqueen la transmisión | CEPI". cepi.net . Consultado el 1 de mayo de 2024 .
  28. ^ ab "El consorcio global de desafío humano liderado por el Imperio da inicio a un ambicioso proyecto de cinco años | Imperial News | Imperial College London". Imperial News . 24 de abril de 2024 . Consultado el 1 de mayo de 2024 .

Enlaces externos