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Metaanálisis

El metanálisis es un método de síntesis de datos cuantitativos de múltiples estudios independientes que abordan una pregunta de investigación común. Una parte importante de este método implica calcular un tamaño del efecto combinado en todos los estudios. Como tal, este enfoque estadístico implica extraer tamaños del efecto y medidas de varianza de varios estudios. Al combinar estos tamaños del efecto, se mejora el poder estadístico y se pueden resolver las incertidumbres o discrepancias encontradas en estudios individuales. Los metanálisis son fundamentales para respaldar las propuestas de subvenciones de investigación, dar forma a las pautas de tratamiento e influir en las políticas de salud. También son fundamentales para resumir la investigación existente para guiar los estudios futuros, consolidando así su papel como una metodología fundamental en la metaciencia . Los metanálisis son a menudo, pero no siempre, componentes importantes de una revisión sistemática .

Historia

El término "metaanálisis" fue acuñado en 1976 por el estadístico Gene Glass , [1] [2] quien afirmó que "el metaanálisis se refiere al análisis de análisis" . [3] El trabajo de Glass tenía como objetivo describir medidas agregadas de relaciones y efectos. [4] Si bien a Glass se le atribuye la autoría del primer metaanálisis moderno, un artículo publicado en 1904 por el estadístico Karl Pearson en el British Medical Journal [5] recopiló datos de varios estudios de inoculación de fiebre tifoidea y se considera la primera vez que se utilizó un enfoque metaanalítico para agregar los resultados de múltiples estudios clínicos. [6] [7] Se pueden encontrar otros numerosos ejemplos de metaanálisis tempranos, incluidos los de pruebas de aptitud ocupacional, [8] [9] y agricultura. [10]

El primer metaanálisis modelo fue publicado en 1978 sobre la efectividad de los resultados de la psicoterapia por Mary Lee Smith y Gene Glass . [2] [11] Después de la publicación de su artículo hubo resistencia a la utilidad y validez del metaanálisis como herramienta para la síntesis de evidencia. El primer ejemplo de esto fue por Han Eysenck quien en un artículo de 1978 en respuesta al trabajo realizado por Mary Lee Smith y Gene Glass llamó al metaanálisis un "ejercicio de mega-tonterías". [12] [13] Más tarde Eysenck se referiría al metaanálisis como "alquimia estadística". [14] A pesar de estas críticas, el uso del metaanálisis solo ha crecido desde su introducción moderna. Para 1991 había 334 metaanálisis publicados; [13] este número aumentó a 9,135 para 2014. [1] [15]

El campo del metaanálisis se ha expandido enormemente desde la década de 1970 y abarca múltiples disciplinas, entre ellas la psicología, la medicina y la ecología. [1] Además, la creación más reciente de comunidades de síntesis de evidencia ha aumentado la polinización cruzada de ideas, métodos y la creación de herramientas de software en todas las disciplinas. [16] [17] [18]

Búsqueda de literatura

Uno de los pasos más importantes de un metanálisis es la recopilación de datos. Para una búsqueda eficiente en la base de datos, se deben identificar las palabras clave y los límites de búsqueda adecuados. [19] El uso de operadores booleanos y límites de búsqueda puede ayudar en la búsqueda bibliográfica. [20] [21] Hay varias bases de datos disponibles (por ejemplo, PubMed, Embase, PsychInfo), sin embargo, depende del investigador elegir las fuentes más apropiadas para su área de investigación. [22] De hecho, muchos científicos utilizan términos de búsqueda duplicados dentro de dos o más bases de datos para cubrir múltiples fuentes [23] . También se pueden buscar estudios elegibles en las listas de referencias de estudios elegibles (es decir, efecto bola de nieve). [24] La búsqueda inicial puede devolver un gran volumen de estudios. [24] Muy a menudo, el resumen o el título del manuscrito revelan que el estudio no es elegible para su inclusión, según los criterios preespecificados [22] . Estos estudios pueden descartarse. Sin embargo, si parece que el estudio puede ser elegible (o incluso si hay alguna duda), se puede conservar el artículo completo para una inspección más detallada. También se pueden buscar artículos relevantes en las listas de referencias de los artículos elegibles. [23] [25] Estos resultados de búsqueda deben detallarse en un diagrama de flujo PRIMSA [26] que detalle el flujo de información a través de todas las etapas de la revisión. Por lo tanto, es importante anotar cuántos estudios se devolvieron después de usar los términos de búsqueda especificados y cuántos de estos estudios se descartaron y por qué razón. [22] Los términos y la estrategia de búsqueda deben ser lo suficientemente específicos para que un lector pueda reproducir la búsqueda. [27] También se debe proporcionar el rango de fechas de los estudios, junto con la fecha (o período de fechas) en que se realizó la búsqueda. [28]

Un formulario de recolección de datos proporciona un medio estandarizado para recolectar datos de estudios elegibles. [29] Para un metanálisis de datos correlacionales, la información del tamaño del efecto generalmente se recolecta como estadística r de Pearson. [30] [31] Las correlaciones parciales a menudo se informan en la investigación, sin embargo, estas pueden inflar las relaciones en comparación con las correlaciones de orden cero. [32] Además, las variables parcializadas probablemente varíen de un estudio a otro. Como consecuencia, muchos metanálisis excluyen las correlaciones parciales de su análisis. [22] Como último recurso, se pueden utilizar digitalizadores de gráficos para raspar puntos de datos de diagramas de dispersión (si están disponibles) para el cálculo de la r de Pearson . [33] [34] También se deben recolectar datos que informen características importantes del estudio que puedan moderar los efectos, como la edad media de los participantes. [35] También se puede incluir una medida de la calidad del estudio en estos formularios para evaluar la calidad de la evidencia de cada estudio. [36] Hay más de 80 herramientas disponibles para evaluar la calidad y el riesgo de sesgo en estudios observacionales, lo que refleja la diversidad de enfoques de investigación entre campos. [36] [37] [38] Estas herramientas suelen incluir una evaluación de cómo se midieron las variables dependientes, la selección apropiada de los participantes y el control apropiado de los factores de confusión. Otras medidas de calidad que pueden ser más relevantes para los estudios correlacionales incluyen el tamaño de la muestra, las propiedades psicométricas y el informe de los métodos. [22]

Una consideración final es si se deben incluir estudios de la literatura gris [39] , que se define como investigación que no se ha publicado formalmente. [40] Este tipo de literatura incluye resúmenes de conferencias, [41] disertaciones [42] y preimpresiones. [43] Si bien la inclusión de literatura gris reduce el riesgo de sesgo de publicación, la calidad metodológica del trabajo es a menudo (pero no siempre) inferior a la del trabajo publicado formalmente. [44] [45] Los informes de las actas de conferencias, que son la fuente más común de literatura gris, [46] están mal informados [47] y los datos en la publicación posterior a menudo son inconsistentes, con diferencias observadas en casi el 20% de los estudios publicados. [48]

Métodos y supuestos

Aproches

En general, al realizar un metanálisis se pueden distinguir dos tipos de evidencia: datos de participantes individuales (IPD) y datos agregados (AD). [49] Los datos agregados pueden ser directos o indirectos.

Los datos agregados indirectos están disponibles con mayor frecuencia (por ejemplo, en la literatura) y generalmente representan estimaciones resumidas, como razones de probabilidades [50] o riesgos relativos [51] . Esto se puede sintetizar directamente en estudios conceptualmente similares utilizando varios enfoques. Por otro lado, los datos agregados indirectos miden el efecto de dos tratamientos que se compararon cada uno con un grupo de control similar en un metanálisis. Por ejemplo, si el tratamiento A y el tratamiento B se compararon directamente con placebo en metanálisis separados, podemos usar estos dos resultados agrupados para obtener una estimación de los efectos de A frente a B en una comparación indirecta como efecto A frente a placebo menos efecto B frente a placebo.

La evidencia de IPD representa datos brutos recopilados por los centros de estudio. Esta distinción ha planteado la necesidad de diferentes métodos metaanalíticos cuando se desea sintetizar la evidencia, y ha llevado al desarrollo de métodos de una etapa y de dos etapas. [52] En los métodos de una etapa, la IPD de todos los estudios se modela simultáneamente mientras se tiene en cuenta la agrupación de los participantes dentro de los estudios. Los métodos de dos etapas primero calculan las estadísticas de resumen para AD de cada estudio y luego calculan las estadísticas generales como un promedio ponderado de las estadísticas del estudio. Al reducir la IPD a AD, los métodos de dos etapas también se pueden aplicar cuando la IPD está disponible; esto los convierte en una opción atractiva al realizar un metanálisis. Aunque se cree convencionalmente que los métodos de una etapa y de dos etapas arrojan resultados similares, estudios recientes han demostrado que ocasionalmente pueden conducir a conclusiones diferentes. [53] [54]

Modelos estadísticos para datos agregados

Modelo de efectos fijos
Diagrama de bosque de tamaños de efectos

El modelo de efectos fijos proporciona un promedio ponderado de una serie de estimaciones de estudios. [55] La inversa de la varianza de las estimaciones se utiliza comúnmente como peso del estudio, de modo que los estudios más grandes tienden a contribuir más que los estudios más pequeños al promedio ponderado. [56] En consecuencia, cuando los estudios dentro de un metanálisis están dominados por un estudio muy grande, los hallazgos de los estudios más pequeños prácticamente se ignoran. [57] Lo más importante es que el modelo de efectos fijos supone que todos los estudios incluidos investigan la misma población, utilizan las mismas definiciones de variables y resultados, etc. [58] Esta suposición suele ser poco realista ya que la investigación suele ser propensa a varias fuentes de heterogeneidad . [59] [60]

Si comenzamos con una colección de estimaciones independientes del tamaño del efecto, cada estimación tiene un tamaño del efecto correspondiente, podemos suponer que donde denota el efecto observado en el estudio -ésimo, el efecto verdadero correspondiente (desconocido), es el error de muestreo, y . Por lo tanto, se supone que los son estimaciones imparciales y distribuidas normalmente de sus efectos verdaderos correspondientes. Se supone que las varianzas de muestreo (es decir, los valores) son conocidas. [61]

Modelo de efectos aleatorios

La mayoría de los metanálisis se basan en conjuntos de estudios que no son exactamente idénticos en sus métodos y/o en las características de las muestras incluidas. [61] Las diferencias en los métodos y en las características de las muestras pueden introducir variabilidad (“heterogeneidad”) entre los efectos verdaderos. [61] [62] Una forma de modelar la heterogeneidad es tratarla como puramente aleatoria. El peso que se aplica en este proceso de promedio ponderado con un metanálisis de efectos aleatorios se logra en dos pasos: [63]

  1. Paso 1: Ponderación de la varianza inversa
  2. Paso 2: Desponderar esta ponderación de varianza inversa mediante la aplicación de un componente de varianza de efectos aleatorios (REVC) que simplemente se deriva del grado de variabilidad de los tamaños del efecto de los estudios subyacentes.

Esto significa que cuanto mayor sea la variabilidad en los tamaños de los efectos (también conocida como heterogeneidad ), mayor será la falta de ponderación y esto puede llegar a un punto en el que el resultado del metanálisis de efectos aleatorios se convierta simplemente en el tamaño del efecto promedio no ponderado en todos los estudios. En el otro extremo, cuando todos los tamaños de los efectos son similares (o la variabilidad no excede el error de muestreo), no se aplica REVC y el metanálisis de efectos aleatorios se convierte simplemente en un metanálisis de efectos fijos (solo ponderación de varianza inversa).

La magnitud de esta inversión depende únicamente de dos factores: [64]

  1. Heterogeneidad de precisión
  2. Heterogeneidad del tamaño del efecto

Dado que ninguno de estos factores indica automáticamente un estudio más grande defectuoso o estudios más pequeños más confiables, la redistribución de pesos bajo este modelo no guardará relación con lo que estos estudios realmente podrían ofrecer. De hecho, se ha demostrado que la redistribución de pesos es simplemente en una dirección de estudios más grandes a estudios más pequeños a medida que aumenta la heterogeneidad hasta que finalmente todos los estudios tienen el mismo peso y no es posible más redistribución. [64] Otro problema con el modelo de efectos aleatorios es que los intervalos de confianza utilizados con más frecuencia generalmente no mantienen su probabilidad de cobertura por encima del nivel nominal especificado y, por lo tanto, subestiman sustancialmente el error estadístico y potencialmente son demasiado confiados en sus conclusiones. [65] [66] Se han sugerido varias soluciones [67] [68] pero el debate continúa. [66] [69] Otra preocupación es que el efecto promedio del tratamiento a veces puede ser incluso menos conservador en comparación con el modelo de efectos fijos [70] y, por lo tanto, engañoso en la práctica. Una solución interpretativa que se ha sugerido es crear un intervalo de predicción alrededor de la estimación de efectos aleatorios para representar el rango de posibles efectos en la práctica. [71] Sin embargo, una suposición detrás del cálculo de dicho intervalo de predicción es que los ensayos se consideran entidades más o menos homogéneas y que las poblaciones de pacientes incluidas y los tratamientos comparadores deben considerarse intercambiables [72] y esto generalmente es inalcanzable en la práctica.

Existen muchos métodos utilizados para estimar la varianza entre estudios, siendo el estimador de máxima verosimilitud restringida el menos propenso a sesgos y uno de los más utilizados. [73] Existen varias técnicas iterativas avanzadas para calcular la varianza entre estudios, incluidos los métodos de máxima verosimilitud y máxima verosimilitud restringida, y los modelos de efectos aleatorios que utilizan estos métodos se pueden ejecutar con múltiples plataformas de software, incluidos Excel, [74] Stata, [75] SPSS, [76] y R. [61]

La mayoría de los metanálisis incluyen entre 2 y 4 estudios y, en la mayoría de los casos, una muestra de este tipo es inadecuada para estimar con precisión la heterogeneidad . Por lo tanto, parece que en los metanálisis pequeños se obtiene una estimación incorrecta de la varianza entre estudios, lo que lleva a una suposición falsa de homogeneidad. En general, parece que la heterogeneidad se subestima sistemáticamente en los metanálisis y los análisis de sensibilidad en los que se suponen altos niveles de heterogeneidad podrían ser informativos. [77] Estos modelos de efectos aleatorios y los paquetes de software mencionados anteriormente se relacionan con los metanálisis de agregados de estudios y los investigadores que deseen realizar metanálisis de datos de pacientes individuales (IPD) deben considerar enfoques de modelado de efectos mixtos. [78] /

Modelo de efectos de calidad

Doi y Thalib introdujeron originalmente el modelo de efectos de calidad. [79] Ellos [80] introdujeron un nuevo enfoque para el ajuste de la variabilidad entre estudios al incorporar la contribución de la varianza debido a un componente relevante (calidad) además de la contribución de la varianza debido al error aleatorio que se utiliza en cualquier modelo de metanálisis de efectos fijos para generar pesos para cada estudio. La fortaleza del metanálisis de efectos de calidad es que permite que la evidencia metodológica disponible se utilice sobre los efectos aleatorios subjetivos y, por lo tanto, ayuda a cerrar la brecha perjudicial que se ha abierto entre la metodología y las estadísticas en la investigación clínica. Para hacer esto, se calcula una varianza de sesgo sintético en función de la información de calidad para ajustar los pesos de varianza inversa y se introduce el peso ajustado de calidad del i- ésimo estudio. [79] Estos pesos ajustados se utilizan luego en el metanálisis. En otras palabras, si el estudio i es de buena calidad y otros estudios son de mala calidad, una proporción de sus pesos ajustados de calidad se redistribuye matemáticamente al estudio i dándole más peso hacia el tamaño del efecto general. A medida que los estudios se vuelven cada vez más similares en términos de calidad, la redistribución se vuelve progresivamente menor y cesa cuando todos los estudios son de igual calidad (en el caso de igual calidad, el modelo de efectos de calidad adopta por defecto el modelo IVhet; véase la sección anterior). Una evaluación reciente del modelo de efectos de calidad (con algunas actualizaciones) demuestra que, a pesar de la subjetividad de la evaluación de la calidad, el rendimiento (MSE y varianza verdadera bajo simulación) es superior al que se puede lograr con el modelo de efectos aleatorios. [81] [82] Este modelo reemplaza así las interpretaciones insostenibles que abundan en la literatura y hay un software disponible para explorar este método más a fondo. [83]

Métodos de metanálisis de redes

Un metanálisis en red analiza comparaciones indirectas. En la imagen, A se ha analizado en relación con C y C se ha analizado en relación con B. Sin embargo, la relación entre A y B solo se conoce indirectamente, y un metanálisis en red analiza esa evidencia indirecta de diferencias entre métodos e intervenciones utilizando un método estadístico.

Los métodos de metanálisis de comparación indirecta (también llamados metanálisis de red, en particular cuando se evalúan múltiples tratamientos simultáneamente) generalmente utilizan dos metodologías principales. [84] [85] En primer lugar, está el método Bucher [86] que es una comparación única o repetida de un ciclo cerrado de tres tratamientos de modo que uno de ellos sea común a los dos estudios y forme el nodo donde el ciclo comienza y termina. Por lo tanto, se necesitan múltiples comparaciones de dos por dos (ciclos de 3 tratamientos) para comparar múltiples tratamientos. Esta metodología requiere que los ensayos con más de dos brazos tengan solo dos brazos seleccionados ya que se requieren comparaciones independientes por pares. La metodología alternativa utiliza modelos estadísticos complejos para incluir los ensayos de múltiples brazos y las comparaciones simultáneas entre todos los tratamientos en competencia. Estos se han ejecutado utilizando métodos bayesianos, modelos lineales mixtos y enfoques de metarregresión. [ cita requerida ]

Marco bayesiano

La especificación de un modelo de meta-análisis de red bayesiana implica escribir un modelo de gráfico acíclico dirigido (DAG) para software de propósito general Markov chain Monte Carlo (MCMC) como WinBUGS. [87] Además, se deben especificar distribuciones previas para varios parámetros, y los datos se deben proporcionar en un formato específico. [87] Juntos, el DAG, las distribuciones previas y los datos forman un modelo jerárquico bayesiano. Para complicar aún más las cosas, debido a la naturaleza de la estimación MCMC, se deben elegir valores iniciales sobredispersos para varias cadenas independientes para que se pueda evaluar la convergencia. [88] Recientemente, se desarrollaron múltiples paquetes de software R para simplificar el ajuste del modelo (por ejemplo, metaBMA [89] y RoBMA [90] ) e incluso se implementaron en software estadístico con interfaz gráfica de usuario ( GUI ): JASP . Aunque la complejidad del enfoque bayesiano limita el uso de esta metodología, artículos tutoriales recientes están tratando de aumentar la accesibilidad de los métodos. [91] [92] Se ha sugerido una metodología para la automatización de este método [87], pero requiere que se disponga de datos de resultados a nivel de brazo, y esto no suele estar disponible. A veces se hacen grandes afirmaciones sobre la capacidad inherente del marco bayesiano para manejar el metanálisis de redes y su mayor flexibilidad. Sin embargo, esta elección de implementación del marco para la inferencia, bayesiano o frecuentista, puede ser menos importante que otras opciones con respecto al modelado de efectos [93] (ver la discusión sobre los modelos más arriba).

Marco multivariante frecuentista

Por otra parte, los métodos multivariados frecuentistas implican aproximaciones y suposiciones que no se establecen explícitamente ni se verifican cuando se aplican los métodos (véase la discusión sobre los modelos de metaanálisis más arriba). Por ejemplo, el paquete mvmeta para Stata permite el metaanálisis de redes en un marco frecuentista. [94] Sin embargo, si no hay un comparador común en la red, entonces esto tiene que manejarse aumentando el conjunto de datos con brazos ficticios con alta varianza, lo que no es muy objetivo y requiere una decisión sobre qué constituye una varianza suficientemente alta. [87] El otro problema es el uso del modelo de efectos aleatorios tanto en este marco frecuentista como en el marco bayesiano. Senn aconseja a los analistas ser cautelosos al interpretar el análisis de "efectos aleatorios", ya que solo se permite un efecto aleatorio pero se podrían prever muchos. [93] Senn continúa diciendo que es bastante ingenuo, incluso en el caso en el que solo se comparan dos tratamientos, asumir que el análisis de efectos aleatorios explica toda la incertidumbre sobre la forma en que los efectos pueden variar de un ensayo a otro. Modelos más nuevos de metaanálisis como los que se analizaron anteriormente seguramente ayudarían a aliviar esta situación y se han implementado en el próximo marco.

Marco de modelado generalizado por pares

Un enfoque que se ha probado desde finales de los años 90 es la implementación del análisis de bucle cerrado de tres tratamientos múltiples. Esto no ha sido popular porque el proceso rápidamente se vuelve abrumador a medida que aumenta la complejidad de la red. El desarrollo en esta área fue abandonado en favor de los métodos bayesianos y frecuentistas multivariados que surgieron como alternativas. Muy recientemente, algunos investigadores han desarrollado la automatización del método de bucle cerrado de tres tratamientos para redes complejas [74] como una forma de poner esta metodología a disposición de la comunidad de investigación general. Esta propuesta restringe cada ensayo a dos intervenciones, pero también introduce una solución alternativa para ensayos de múltiples brazos: se puede seleccionar un nodo de control fijo diferente en diferentes ejecuciones. También utiliza métodos de metanálisis robustos para evitar muchos de los problemas destacados anteriormente. Se requiere más investigación en torno a este marco para determinar si es realmente superior a los marcos bayesianos o frecuentistas multivariados. Los investigadores dispuestos a probar esto tienen acceso a este marco a través de un software gratuito. [83]

Metaanálisis personalizado

Otra forma de información adicional proviene del contexto previsto. Si se conoce el contexto objetivo para aplicar los resultados del metanálisis, entonces puede ser posible utilizar los datos del contexto para adaptar los resultados, produciendo así un "metanálisis personalizado". [95] [96] Esto se ha utilizado en metanálisis de precisión de pruebas, donde el conocimiento empírico de la tasa de resultados positivos de las pruebas y la prevalencia se han utilizado para derivar una región en el espacio de la característica operativa del receptor (ROC) conocida como "región aplicable". Luego, los estudios se seleccionan para el contexto objetivo en función de la comparación con esta región y se agregan para producir una estimación resumida que se adapta al contexto objetivo.

Agregando IPD y AD

El metanálisis también se puede aplicar para combinar IPD y AD. Esto resulta conveniente cuando los investigadores que realizan el análisis tienen sus propios datos brutos mientras recopilan datos agregados o resumidos de la literatura. El modelo de integración generalizado (GIM) [97] es una generalización del metanálisis. Permite que el modelo ajustado a los datos de los participantes individuales (IPD) sea diferente de los utilizados para calcular los datos agregados (AD). El GIM puede considerarse un método de calibración de modelos para integrar la información con mayor flexibilidad.

Validación de los resultados del metanálisis

La estimación del metanálisis representa un promedio ponderado entre los estudios y cuando hay heterogeneidad esto puede resultar en que la estimación resumida no sea representativa de los estudios individuales. La evaluación cualitativa de los estudios primarios utilizando herramientas establecidas puede descubrir sesgos potenciales, [98] [99] pero no cuantifica el efecto agregado de estos sesgos en la estimación resumida. Aunque el resultado del metanálisis podría compararse con un estudio primario prospectivo independiente, dicha validación externa a menudo es poco práctica. Esto ha llevado al desarrollo de métodos que explotan una forma de validación cruzada de dejar uno fuera , a veces denominada validación cruzada interna-externa (IOCV). [100] Aquí cada uno de los k estudios incluidos a su vez se omite y se compara con la estimación resumida derivada de la agregación de los k-1 estudios restantes. Se ha desarrollado una estadística de validación general, Vn basada en IOCV para medir la validez estadística de los resultados del metanálisis. [101] Para la precisión y predicción de las pruebas, particularmente cuando hay efectos multivariados, también se han propuesto otros enfoques que buscan estimar el error de predicción. [102]

Desafíos

Un metanálisis de varios estudios pequeños no siempre predice los resultados de un único estudio grande. [103] Algunos han argumentado que una debilidad del método es que las fuentes de sesgo no están controladas por el método: un buen metanálisis no puede corregir el mal diseño o el sesgo en los estudios originales. [104] Esto significaría que solo los estudios metodológicamente sólidos deberían incluirse en un metanálisis, una práctica llamada "síntesis de la mejor evidencia". [104] Otros metanalistas incluirían estudios más débiles y agregarían una variable predictora a nivel de estudio que refleje la calidad metodológica de los estudios para examinar el efecto de la calidad del estudio en el tamaño del efecto. [105] Sin embargo, otros han argumentado que un mejor enfoque es preservar la información sobre la varianza en la muestra del estudio, arrojando una red lo más amplia posible, y que los criterios de selección metodológica introducen subjetividad no deseada, frustrando el propósito del enfoque. [106] Más recientemente, y bajo la influencia de un impulso hacia prácticas abiertas en la ciencia, se han creado herramientas para desarrollar meta-análisis vivos “de colaboración colectiva” que son actualizados por comunidades de científicos [107] [108] con la esperanza de hacer más explícitas todas las elecciones subjetivas.

Sesgo de publicación: el problema del archivador

Se esperaba un gráfico de embudo sin el problema del cajón de archivos. Los estudios más grandes convergen en la punta, mientras que los estudios más pequeños muestran una dispersión más o menos simétrica en la base.
Se esperaba un gráfico de embudo con el problema del cajón de archivos. Los estudios más grandes todavía se agrupan alrededor de la punta, pero el sesgo contra la publicación de estudios negativos ha hecho que los estudios más pequeños en su conjunto tengan un resultado injustificadamente favorable a la hipótesis.

Otro posible escollo es la dependencia del conjunto de estudios publicados disponibles, lo que puede crear resultados exagerados debido al sesgo de publicación [109] , ya que los estudios que muestran resultados negativos o insignificantes tienen menos probabilidades de ser publicados. [110] Por ejemplo, se sabe que las compañías farmacéuticas ocultan estudios negativos [111] y los investigadores pueden haber pasado por alto estudios no publicados, como estudios de tesis o resúmenes de conferencias que no llegaron a publicarse. [112] Esto no se resuelve fácilmente, ya que no se puede saber cuántos estudios no se han publicado. [113] [114]

Este problema de archivador, caracterizado por resultados negativos o no significativos que se guardan en un armario, puede dar lugar a una distribución sesgada de los tamaños del efecto, creando así una grave falacia de tasa base , en la que se sobreestima la importancia de los estudios publicados, ya que otros estudios no se presentaron para su publicación o fueron rechazados. Esto debería tenerse muy en cuenta al interpretar los resultados de un metanálisis. [113] [115]

La distribución de los tamaños del efecto se puede visualizar con un gráfico de embudo que (en su versión más común) es un gráfico de dispersión del error estándar versus el tamaño del efecto. [116] Hace uso del hecho de que los estudios más pequeños (y por lo tanto los errores estándar más grandes) tienen más dispersión de la magnitud del efecto (siendo menos precisos) mientras que los estudios más grandes tienen menos dispersión y forman la punta del embudo. Si muchos estudios negativos no se publicaron, los estudios positivos restantes dan lugar a un gráfico de embudo en el que la base está sesgada hacia un lado (asimetría del gráfico de embudo). Por el contrario, cuando no hay sesgo de publicación, el efecto de los estudios más pequeños no tiene razón para estar sesgado hacia un lado y, por lo tanto, resulta un gráfico de embudo simétrico. Esto también significa que si no hay sesgo de publicación, no habría relación entre el error estándar y el tamaño del efecto. [117] Una relación negativa o positiva entre el error estándar y el tamaño del efecto implicaría que los estudios más pequeños que encontraron efectos en una sola dirección tenían más probabilidades de ser publicados y/o enviados para su publicación.

Además del gráfico de embudo visual, también se han propuesto métodos estadísticos para detectar el sesgo de publicación. [114] Estos son controvertidos porque normalmente tienen un poder bajo para la detección del sesgo, pero también pueden dar falsos positivos en algunas circunstancias. [118] Por ejemplo, los efectos de estudios pequeños (estudios más pequeños sesgados), en los que existen diferencias metodológicas entre estudios más pequeños y más grandes, pueden causar una asimetría en los tamaños del efecto que se asemeja al sesgo de publicación. Sin embargo, los efectos de estudios pequeños pueden ser igualmente problemáticos para la interpretación de los metanálisis, y es imperativo que los autores de metaanálisis investiguen las posibles fuentes de sesgo. [119]

El problema del sesgo de publicación no es trivial, ya que se sugiere que el 25% de los metanálisis en las ciencias psicológicas pueden haber sufrido sesgo de publicación. [120] Sin embargo, el bajo poder de las pruebas existentes y los problemas con la apariencia visual del gráfico de embudo siguen siendo un problema, y ​​las estimaciones del sesgo de publicación pueden seguir siendo inferiores a lo que realmente existe.

La mayoría de los debates sobre el sesgo de publicación se centran en las prácticas de las revistas que favorecen la publicación de hallazgos estadísticamente significativos. Sin embargo, las prácticas de investigación cuestionables, como la reelaboración de los modelos estadísticos hasta lograr la significación, también pueden favorecer los hallazgos estadísticamente significativos en apoyo de las hipótesis de los investigadores. [121] [122]

Problemas relacionados con estudios que no informan efectos estadísticamente no significativos

Los estudios a menudo no informan los efectos cuando no alcanzan significación estadística. [123] Por ejemplo, pueden simplemente decir que los grupos no mostraron diferencias estadísticamente significativas, sin informar ninguna otra información (por ejemplo, una estadística o un valor p). [124] La exclusión de estos estudios conduciría a una situación similar al sesgo de publicación, pero su inclusión (asumiendo efectos nulos) también sesgaría el metanálisis.

Problemas relacionados con el enfoque estadístico

Otras debilidades son que no se ha determinado si el método estadísticamente más preciso para combinar resultados es el modelo de efectos fijos, IVhet, aleatorios o de calidad, aunque las críticas contra el modelo de efectos aleatorios están aumentando debido a la percepción de que los nuevos efectos aleatorios (utilizados en el metanálisis) son esencialmente dispositivos formales para facilitar la suavización o la contracción y la predicción puede ser imposible o desaconsejable. [125] El principal problema con el enfoque de efectos aleatorios es que utiliza el pensamiento estadístico clásico de generar un "estimador de compromiso" que hace que los pesos se acerquen al estimador ponderado naturalmente si la heterogeneidad entre estudios es grande, pero cerca del estimador ponderado por varianza inversa si la heterogeneidad entre estudios es pequeña. Sin embargo, lo que se ha ignorado es la distinción entre el modelo que elegimos para analizar un conjunto de datos dado y el mecanismo por el cual los datos surgieron . [126] Un efecto aleatorio puede estar presente en cualquiera de estos roles, pero los dos roles son bastante distintos. No hay razón para pensar que el modelo de análisis y el mecanismo de generación de datos (modelo) sean similares en su forma, pero muchos subcampos de la estadística han desarrollado el hábito de suponer, para la teoría y las simulaciones, que el mecanismo de generación de datos (modelo) es idéntico al modelo de análisis que elegimos (o que nos gustaría que otros eligieran). Como mecanismo hipotético para producir los datos, el modelo de efectos aleatorios para el metanálisis es una tontería y es más apropiado pensar en este modelo como una descripción superficial y algo que elegimos como herramienta analítica, pero esta elección para el metanálisis puede no funcionar porque los efectos del estudio son una característica fija del metanálisis respectivo y la distribución de probabilidad es solo una herramienta descriptiva. [126]

Problemas derivados del sesgo impulsado por una agenda

El error más grave en el metanálisis ocurre a menudo cuando la persona o personas que lo realizan tienen una agenda económica , social o política , como la aprobación o el rechazo de una legislación . [127] Las personas con este tipo de agendas pueden ser más propensas a abusar del metanálisis debido a sesgos personales . Por ejemplo, es probable que los estudios de los investigadores favorables a la agenda del autor sean seleccionados cuidadosamente, mientras que los que no lo son serán ignorados o etiquetados como "no creíbles". Además, los autores favorecidos pueden estar sesgados o recibir un pago para producir resultados que respalden sus objetivos políticos, sociales o económicos generales de formas como la selección de pequeños conjuntos de datos favorables y la no incorporación de conjuntos de datos desfavorables más grandes. La influencia de tales sesgos en los resultados de un metanálisis es posible porque la metodología del metanálisis es altamente maleable. [128]

Un estudio de 2011 realizado para revelar posibles conflictos de intereses en estudios de investigación subyacentes utilizados para metanálisis médicos revisó 29 metanálisis y encontró que los conflictos de intereses en los estudios subyacentes a los metanálisis rara vez se revelaron. Los 29 metanálisis incluyeron 11 de revistas de medicina general, 15 de revistas de medicina especializada y tres de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . Los 29 metanálisis revisaron un total de 509 ensayos controlados aleatorios (ECA). De estos, 318 ECA informaron fuentes de financiación, y 219 (69 %) recibieron financiación de la industria (es decir, uno o más autores que tienen vínculos financieros con la industria farmacéutica). De los 509 ECA, 132 informaron divulgaciones de conflictos de intereses de los autores, y 91 estudios (69 %) revelaron que uno o más autores tenían vínculos financieros con la industria. Sin embargo, la información rara vez se reflejó en los metanálisis. Sólo dos (7%) informaron sobre las fuentes de financiación de los RCT y ninguno informó sobre los vínculos entre los autores de los RCT y la industria. Los autores concluyeron que "sin el reconocimiento de los conflictos de intereses debidos a la financiación de la industria o los vínculos financieros de los autores con la industria a partir de los RCT incluidos en los metanálisis, la comprensión y la evaluación de los lectores de la evidencia del metanálisis pueden verse comprometidas". [129]

Por ejemplo, en 1998, un juez federal de los Estados Unidos determinó que la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos había abusado del proceso de metaanálisis para producir un estudio que afirmaba que el humo de tabaco ambiental (HTA) presentaba riesgos de cáncer para los no fumadores con la intención de influir en los responsables de las políticas para que aprobaran leyes que prohibieran fumar en el lugar de trabajo. [130] [131] [132]

Comparabilidad y validez de los estudios incluidos

Con frecuencia, el metanálisis no puede sustituir a un estudio primario con potencia adecuada, en particular en las ciencias biológicas. [133]

La heterogeneidad de los métodos utilizados puede llevar a conclusiones erróneas. [134] Por ejemplo, las diferencias en las formas de una intervención o las cohortes que se consideran menores o desconocidas para los científicos podrían llevar a resultados sustancialmente diferentes, incluidos resultados que distorsionan los resultados del metanálisis o no se consideran adecuadamente en sus datos. Viceversa, los resultados de los metanálisis también pueden hacer que ciertas hipótesis o intervenciones parezcan no viables y evitar futuras investigaciones o aprobaciones, a pesar de ciertas modificaciones, como la administración intermitente, los criterios personalizados y las medidas combinadas , lo que lleva a resultados sustancialmente diferentes, incluso en casos en que se han identificado y aplicado con éxito en estudios a pequeña escala que se consideraron en el metanálisis. [ cita requerida ] La estandarización , la reproducción de experimentos , los datos abiertos y los protocolos abiertos a menudo no pueden mitigar tales problemas, por ejemplo, ya que los factores y criterios relevantes podrían ser desconocidos o no estar registrados. [ cita requerida ]

Existe un debate sobre el equilibrio adecuado entre la realización de pruebas con la menor cantidad posible de animales o seres humanos y la necesidad de obtener resultados sólidos y fiables. Se ha sostenido que la investigación poco fiable es ineficiente y derrochadora, y que los estudios no sólo son derrochadores cuando se detienen demasiado tarde, sino también cuando se detienen demasiado pronto. En los ensayos clínicos de gran tamaño, a veces se utilizan análisis secuenciales planificados si la realización de pruebas a los participantes implica un gasto considerable o un daño potencial. [135] En la ciencia conductual aplicada , se han propuesto "megaestudios" para investigar la eficacia de muchas intervenciones diferentes diseñadas de manera interdisciplinaria por equipos separados. [136] Uno de esos estudios utilizó una cadena de aptitud para reclutar a un gran número de participantes. Se ha sugerido que las intervenciones conductuales suelen ser difíciles de comparar [en metanálisis y revisiones], ya que "diferentes científicos prueban diferentes ideas de intervención en diferentes muestras utilizando diferentes resultados durante diferentes intervalos de tiempo", lo que provoca una falta de comparabilidad de esas investigaciones individuales que limita "su potencial para informar las políticas ". [136]

Los estándares de inclusión débiles conducen a conclusiones engañosas

Los metanálisis en educación a menudo no son lo suficientemente restrictivos en cuanto a la calidad metodológica de los estudios que incluyen. Por ejemplo, los estudios que incluyen muestras pequeñas o medidas elaboradas por los investigadores conducen a estimaciones infladas del tamaño del efecto. [137] Sin embargo, este problema también afecta al metanálisis de ensayos clínicos. El uso de diferentes herramientas de evaluación de la calidad (QAT, por sus siglas en inglés) conduce a la inclusión de diferentes estudios y a la obtención de estimaciones contradictorias de los efectos promedio del tratamiento. [138] [139]

Aplicaciones en la ciencia moderna

Resumen gráfico de un metanálisis de más de 1000 casos de glioma pontino intrínseco difuso y otros gliomas pediátricos, en el que se extrajo información sobre las mutaciones implicadas, así como los resultados genéricos, de la literatura primaria subyacente.

El metaanálisis estadístico moderno hace más que simplemente combinar los tamaños de los efectos de un conjunto de estudios utilizando un promedio ponderado. Puede probar si los resultados de los estudios muestran una variación mayor que la que se espera debido al muestreo de diferentes números de participantes de la investigación. Además, las características del estudio, como el instrumento de medición utilizado, la población muestreada o aspectos del diseño de los estudios, se pueden codificar y utilizar para reducir la varianza del estimador (ver modelos estadísticos más arriba). De este modo, algunas debilidades metodológicas en los estudios se pueden corregir estadísticamente. Otros usos de los métodos metaanalíticos incluyen el desarrollo y validación de modelos de predicción clínica, donde el metaanálisis se puede utilizar para combinar datos de participantes individuales de diferentes centros de investigación y para evaluar la generalización del modelo, [140] [141] o incluso para agregar modelos de predicción existentes. [142]

El metanálisis se puede realizar con diseños de investigación de un solo sujeto , así como con diseños de investigación grupal. [143] Esto es importante porque se han realizado muchas investigaciones con diseños de investigación de un solo sujeto . [144] Existe una considerable controversia sobre la técnica metaanalítica más apropiada para la investigación de un solo sujeto. [145]

El metanálisis lleva a un cambio de énfasis desde estudios individuales a estudios múltiples. Hace hincapié en la importancia práctica del tamaño del efecto en lugar de la significación estadística de estudios individuales. Este cambio de pensamiento se ha denominado "pensamiento metaanalítico". Los resultados de un metanálisis a menudo se muestran en un diagrama de bosque .

Los resultados de los estudios se combinan utilizando diferentes enfoques. Un enfoque que se utiliza con frecuencia en los metanálisis en la investigación sobre atención sanitaria se denomina " método de varianza inversa ". El tamaño del efecto promedio en todos los estudios se calcula como una media ponderada , donde los pesos son iguales a la varianza inversa del estimador del efecto de cada estudio. Los estudios más grandes y los estudios con menos variación aleatoria reciben un mayor peso que los estudios más pequeños. Otros enfoques comunes incluyen el método de Mantel-Haenszel [146] y el método de Peto [147] .

El mapeo diferencial basado en semillas (anteriormente mapeo diferencial con signo, SDM) es una técnica estadística para metaanalizar estudios sobre diferencias en la actividad o estructura cerebral que utilizan técnicas de neuroimagen como fMRI, VBM o PET.

Se han utilizado diferentes técnicas de alto rendimiento, como los microarrays, para comprender la expresión génica . Los perfiles de expresión de microARN se han utilizado para identificar microARN expresados ​​de forma diferencial en un tipo de célula o tejido en particular o en condiciones patológicas o para comprobar el efecto de un tratamiento. Se realizó un metanálisis de dichos perfiles de expresión para obtener nuevas conclusiones y validar los hallazgos conocidos. [148]

El metaanálisis de estudios de secuenciación del genoma completo ofrece una solución atractiva al problema de recolectar muestras de gran tamaño para descubrir variantes raras asociadas con fenotipos complejos. Se han desarrollado algunos métodos para permitir el metaanálisis de asociaciones de variantes raras con información funcional en cohortes a escala de biobanco utilizando enfoques eficientes para el almacenamiento de estadísticas resumidas. [149]

Los metaanálisis de gran alcance también pueden utilizarse para estimar una red de efectos. Esto permite a los investigadores examinar patrones en el panorama más completo de resultados estimados con mayor precisión y extraer conclusiones que consideren el contexto más amplio (por ejemplo, cómo varían las relaciones entre personalidad e inteligencia según la familia de rasgos). [150]

Véase también

Fuentes

 Este artículo incorpora texto de Daniel S. Quintana disponible bajo la licencia CC BY 4.0.

 Este artículo incorpora texto de Wolfgang Viechtbauer disponible bajo la licencia CC BY 3.0.

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