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ciclol

Figura 1: En la reacción clásica del ciclol, dos grupos peptídicos están unidos por un enlace NC', lo que convierte el oxígeno del carbonilo en un grupo hidroxilo. Aunque esta reacción ocurre en unos pocos péptidos cíclicos, se ve desfavorecida por la energía libre , principalmente porque elimina la estabilización por resonancia del enlace peptídico . Esta reacción fue la base del modelo de proteínas ciclol de Dorothy Wrinch .

La hipótesis del ciclol es el primer modelo estructural ahora desacreditado de una proteína globular plegada , formulado en la década de 1930. [1] Se basó en la reacción ciclol de enlaces peptídicos propuesta por el físico Frederick Frank en 1936, [2] en la que dos grupos peptídicos se entrecruzan químicamente. Estos enlaces cruzados son análogos covalentes de los enlaces de hidrógeno no covalentes entre grupos peptídicos y se han observado en casos raros, como en los ergopéptidos .

Basándose en esta reacción, la matemática Dorothy Wrinch planteó la hipótesis en una serie de cinco artículos a finales de la década de 1930 sobre un modelo estructural de proteínas globulares. Ella postuló que, bajo algunas condiciones, los aminoácidos formarán espontáneamente el máximo número posible de enlaces cruzados de ciclol, lo que dará como resultado moléculas de ciclol y tejidos de ciclol . Propuso además que las proteínas globulares tienen una estructura terciaria correspondiente a los sólidos platónicos y poliedros semirregulares formados por tejidos de ciclol sin bordes libres. A diferencia de la propia reacción del ciclol, estas hipotéticas moléculas, tejidos y poliedros no se han observado experimentalmente. El modelo tiene varias consecuencias que lo hacen energéticamente inverosímil, como los choques estéricos entre las cadenas laterales de las proteínas. En respuesta a tales críticas, JD Bernal propuso que las interacciones hidrofóbicas son las principales responsables del plegamiento de proteínas , [3] lo cual efectivamente se confirmó.

Contexto histórico

A mediados de la década de 1930, los estudios analíticos de ultracentrifugación realizados por Theodor Svedberg habían demostrado que las proteínas tenían una estructura química bien definida y no eran agregaciones de moléculas pequeñas. [4] Los mismos estudios parecieron demostrar que el peso molecular de las proteínas se clasificaba en unas pocas clases bien definidas relacionadas por números enteros, [5] como M w = 2 p 3 q  Da , donde p y q son números enteros no negativos. [6] Sin embargo, era difícil determinar el peso molecular exacto y el número de aminoácidos en una proteína. Svedberg también había demostrado que un cambio en las condiciones de la solución podía hacer que una proteína se descompusiera en pequeñas subunidades, lo que ahora se conoce como cambio en la estructura cuaternaria . [7]

La estructura química de las proteínas todavía era objeto de debate en aquella época. [8] La hipótesis más aceptada (y en última instancia correcta) fue que las proteínas son polipéptidos lineales , es decir, polímeros no ramificados de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos . [9] [10] Sin embargo, una proteína típica es notablemente larga (cientos de residuos de aminoácidos ) y varios científicos distinguidos no estaban seguros de si macromoléculas lineales tan largas podrían ser estables en solución. [11] [12] Surgieron más dudas sobre la naturaleza polipeptídica de las proteínas porque se observó que algunas enzimas escinden proteínas pero no péptidos, mientras que otras enzimas escinden péptidos pero no proteínas plegadas. [13] Los intentos de sintetizar proteínas en el tubo de ensayo no tuvieron éxito, principalmente debido a la quiralidad de los aminoácidos; Las proteínas naturales están compuestas únicamente de aminoácidos levógiros . De ahí que se consideraran modelos químicos alternativos de proteínas, como la hipótesis de la dicetopiperazina de Emil Abderhalden . [14] [15] Sin embargo, ningún modelo alternativo había explicado todavía por qué las proteínas producen sólo aminoácidos y péptidos tras la hidrólisis y la proteólisis. Como aclaró Linderstrøm-Lang , [16] estos datos de proteólisis mostraron que las proteínas desnaturalizadas eran polipéptidos, pero aún no se habían obtenido datos sobre la estructura de las proteínas plegadas; por tanto, la desnaturalización podría implicar un cambio químico que convirtiera proteínas plegadas en polipéptidos.

El proceso de desnaturalización de proteínas (a diferencia de la coagulación ) fue descubierto en 1910 por Harriette Chick y Charles Martin , [17] pero su naturaleza aún era un misterio. Tim Anson y Alfred Mirsky habían demostrado que la desnaturalización era un proceso reversible de dos estados [18] que da como resultado que muchos grupos químicos estén disponibles para reacciones químicas, incluida la escisión mediante enzimas. [19] En 1929, Hsien Wu planteó correctamente la hipótesis de que la desnaturalización correspondía al desarrollo de proteínas, un cambio puramente conformacional que resultaba en la exposición de las cadenas laterales de aminoácidos al disolvente. [20] La hipótesis de Wu también fue propuesta de forma independiente en 1936 por Mirsky y Linus Pauling . [21] Sin embargo, los científicos de proteínas no pudieron excluir la posibilidad de que la desnaturalización correspondiera a un cambio químico en la estructura de la proteína, [19] una hipótesis que se consideró una posibilidad (lejana) hasta la década de 1950. [22] [23]

La cristalografía de rayos X apenas había comenzado como disciplina en 1911, y había avanzado con relativa rapidez desde simples cristales de sal hasta cristales de moléculas complejas como el colesterol . [24] Sin embargo, incluso las proteínas más pequeñas tienen más de 1000 átomos, lo que hace que determinar su estructura sea mucho más complejo. [24] En 1934, Dorothy Crowfoot Hodgkin había tomado datos cristalográficos sobre la estructura de la pequeña proteína, la insulina , aunque la estructura de esa y otras proteínas no se resolvió hasta finales de los años 1960. [25] Sin embargo, a principios de la década de 1930 , William Astbury recopiló datos pioneros sobre difracción de fibra de rayos X para muchas proteínas fibrosas naturales , como la lana y el cabello , quien sugirió que "las proteínas globulares en general podrían estar formadas por elementos esencialmente similares a los elementos de proteínas fibrosas." [26]

Dado que la estructura de las proteínas era tan poco comprendida en la década de 1930, las interacciones físicas responsables de estabilizar esa estructura también eran desconocidas. Astbury planteó la hipótesis de que la estructura de las proteínas fibrosas se estabilizaba mediante enlaces de hidrógeno en las láminas β. [27] [28] La idea de que las proteínas globulares también se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno fue propuesta por Dorothy Jordan Lloyd [29] [30] en 1932, y defendida más tarde por Alfred Mirsky y Linus Pauling . [21] En una conferencia de 1933 de Astbury en la Oxford Junior Scientific Society, el físico Frederick Frank sugirió que la proteína fibrosa α-queratina podría estabilizarse mediante un mecanismo alternativo, a saber, la reticulación covalente de los enlaces peptídicos mediante la reacción del ciclol anterior. [31] La reticulación de ciclol acerca los dos grupos peptídicos; los átomos de N y C están separados por ~1,5  Å , mientras que en un enlace de hidrógeno típico están separados por ~3  Å . La idea intrigó a JD Bernal , quien se la sugirió a la matemática Dorothy Wrinch como posiblemente útil para comprender la estructura de las proteínas. [ cita necesaria ]

Teoría básica

Figura 2: La molécula de alanina ciclol-6 propuesta por Dorothy Wrinch es un hexapéptido cíclico en el que tres grupos peptídicos se fusionan mediante reacciones de ciclol en un anillo central. Los tres grupos peptídicos externos (no fusionados) no son planos, sino que tienen un ángulo diédrico ω=60°. Los tres átomos rojos en el anillo central representan los grupos hidroxilo formados por las reacciones del ciclol, mientras que los tres átomos rojos externos representan los oxígenos de los grupos carbonilo. Los átomos de oxígeno internos están separados por sólo 2,45  Å , lo que es extremadamente cercano incluso para los átomos unidos por enlaces de hidrógeno . Esta hipotética molécula no se ha observado en la naturaleza.

Wrinch desarrolló esta sugerencia en un modelo completo de estructura de proteínas . El modelo básico del ciclol se presentó en su primer artículo (1936). [32] Señaló la posibilidad de que los polipéptidos puedan ciclarse para formar anillos cerrados ( verdadero ) y que estos anillos puedan formar enlaces cruzados internos a través de la reacción del ciclol (también cierto, aunque raro). Suponiendo que la forma ciclol del enlace peptídico podría ser más estable que la forma amida, Wrinch concluyó que ciertos péptidos cíclicos naturalmente formarían el número máximo de enlaces ciclol (como el ciclol 6 , Figura 2). [32] Tales moléculas de ciclol tendrían simetría hexagonal, si se considerara que  los enlaces químicos tienen la misma longitud, aproximadamente 1,5 Å ; a modo de comparación, los enlaces NC y CC tienen longitudes de 1,42 Å y 1,54 Å, respectivamente. [32]

Estos anillos se pueden extender indefinidamente para formar una tela de ciclol (Figura 3). [33] Tales tejidos exhiben un orden cuasicristalino de largo alcance que Wrinch consideró probable que se encontrara en las proteínas, ya que deben contener cientos de residuos densamente. Otra característica interesante de tales moléculas y tejidos es que sus cadenas laterales de aminoácidos apuntan axialmente hacia arriba desde una sola cara; la cara opuesta no tiene cadenas laterales. Por lo tanto, una cara es completamente independiente de la secuencia primaria del péptido, lo que Wrinch conjeturó que podría explicar las propiedades de las proteínas independientes de la secuencia. [33]

En su artículo inicial, Wrinch afirmó claramente que el modelo del ciclol era simplemente una hipótesis de trabajo , un modelo de proteínas potencialmente válido que tendría que ser verificado. [32] Sus objetivos en este artículo y sus sucesores eran proponer un modelo comprobable bien definido, determinar las consecuencias de sus supuestos y hacer predicciones que pudieran probarse experimentalmente. [34] En estos objetivos, tuvo éxito; sin embargo, al cabo de unos años, experimentos y modelos adicionales demostraron que la hipótesis del ciclol era insostenible como modelo para las proteínas globulares. [35] [36] [37]

Energías estabilizadoras

Figura 3: Modelo en barra del tejido de ciclol de alanina propuesto por Dorothy Wrinch . El tejido ciclol es conceptualmente similar a una lámina beta , pero más uniforme y lateralmente más denso. La tela tiene grandes "lagunas" dispuestas en un patrón hexagonal, en las que tres átomos de C β (que se muestran en verde) y tres átomos de H α (que se muestran en blanco) convergen en un lugar (relativamente) vacío en la tela. Los dos lados de la tela no son equivalentes; todos los átomos de C β emergen del mismo lado, que aquí es el lado "superior". Los átomos rojos representan grupos hidroxilo (no grupos carbonilo) y emergen (en conjuntos de tres) de ambos lados de la tela; los átomos azules representan nitrógeno. Esta estructura hipotética no se ha observado en la naturaleza.

En dos cartas al editor (1936), [38] [39] Wrinch y Frank abordaron la cuestión de si la forma ciclol del grupo péptido era realmente más estable que la forma amida. Un cálculo relativamente simple mostró que la forma ciclol es significativamente menos estable que la forma amida. Por lo tanto, habría que abandonar el modelo del ciclol a menos que se pudiera identificar una fuente de energía compensadora. Inicialmente, Frank propuso que la forma ciclol podría estabilizarse mediante mejores interacciones con el disolvente circundante; Más tarde, Wrinch e Irving Langmuir plantearon la hipótesis de que la asociación hidrofóbica de cadenas laterales no polares proporciona energía estabilizadora para superar el costo energético de las reacciones del ciclol. [40] [41]

La labilidad del enlace ciclol se consideró una ventaja del modelo, ya que proporcionaba una explicación natural de las propiedades de desnaturalización ; La reversión de los enlaces ciclol a su forma amida más estable abriría la estructura y permitiría que esos enlaces sean atacados por proteasas , de acuerdo con el experimento. [42] [43] Los primeros estudios demostraron que las proteínas desnaturalizadas por presión a menudo se encuentran en un estado diferente al de las mismas proteínas desnaturalizadas por alta temperatura , lo que se interpretó como un posible apoyo al modelo de desnaturalización del ciclol. [44]

La hipótesis de Langmuir-Wrinch de estabilización hidrofóbica compartió la caída del modelo del ciclol, debido principalmente a la influencia de Linus Pauling , quien favoreció la hipótesis de que la estructura de las proteínas se estabilizaba mediante enlaces de hidrógeno . Tuvieron que pasar otros veinte años antes de que se reconociera que las interacciones hidrofóbicas eran la principal fuerza impulsora del plegamiento de proteínas. [45]

Complementariedad estérica

En su tercer artículo sobre cicloles (1936), [46] Wrinch señaló que muchas sustancias "fisiológicamente activas", como los esteroides , están compuestas de anillos hexagonales fusionados de átomos de carbono y, por lo tanto, podrían ser estéricamente complementarias a la cara de las moléculas de ciclol sin la cadenas laterales de aminoácidos . Wrinch propuso que la complementariedad estérica era uno de los principales factores para determinar si una molécula pequeña se uniría a una proteína. [ cita necesaria ]

Wrinch especuló que las proteínas son responsables de la síntesis de todas las moléculas biológicas. Al observar que las células digieren sus proteínas sólo en condiciones extremas de inanición, Wrinch especuló además que la vida no podría existir sin proteínas. [ cita necesaria ]

Modelos híbridos

Desde el principio, la reacción del ciclol fue considerada como un análogo covalente del enlace de hidrógeno . Por tanto, era natural considerar modelos híbridos con ambos tipos de bonos. Este fue el tema del cuarto artículo de Wrinch sobre el modelo del ciclol (1936), [47] escrito junto con Dorothy Jordan Lloyd , quien propuso por primera vez que las proteínas globulares se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno. [29] En 1937 se escribió un artículo de seguimiento que hacía referencia a otros investigadores sobre los enlaces de hidrógeno en proteínas, como Maurice Loyal Huggins y Linus Pauling . [48]

Wrinch también escribió un artículo con William Astbury , señalando la posibilidad de una isomerización cetoenólica de >C α H α y un grupo amida carbonilo >C=O, produciendo una reticulación >C α -C(OH α )< y nuevamente convertir el oxígeno en un grupo hidroxilo. [49] Tales reacciones podrían producir anillos de cinco miembros, mientras que la hipótesis clásica del ciclol produce anillos de seis miembros. Esta hipótesis del entrecruzamiento ceto-enol no se desarrolló mucho más. [33]

Tejidos que cierran el espacio

Figura 4: Modelo de barra de la estructura de la proteína ciclol C 1 propuesta por Dorothy Wrinch . La molécula es un tetraedro truncado compuesto por cuatro tejidos de ciclol planos, cada uno de los cuales rodea una laguna (48 residuos) y están unidos por pares mediante cuatro residuos a lo largo de cada borde (dos residuos en cada esquina). Por tanto, esta molécula tiene 72 residuos de aminoácidos en total. Aquí se ve "de frente", es decir, mirando hacia la laguna de un tejido de ciclol. Todas las cadenas laterales (tomadas aquí como alanina) apuntan al interior de esta estructura "en forma de jaula". Esta estructura hipotética no se ha observado en la naturaleza.

En su quinto artículo sobre cicloles (1937), [50] Wrinch identificó las condiciones bajo las cuales dos tejidos planos de ciclol podrían unirse para formar un ángulo entre sus planos respetando los ángulos de enlace químico. Identificó una simplificación matemática, en la que los anillos de átomos no planos de seis miembros pueden representarse mediante "hexágonos medianos" planos formados a partir de los puntos medios de los enlaces químicos. Esta representación del "hexágono mediano" facilitó ver que los planos de la tela de ciclol se pueden unir correctamente si el ángulo diédrico entre los planos es igual al ángulo de enlace tetraédrico δ = arccos(-1/3) ≈ 109,47°. [ cita necesaria ]

Se puede construir una gran variedad de poliedros cerrados que cumplan este criterio, de los cuales los más simples son el tetraedro truncado , el octaedro truncado y el octaedro , que son sólidos platónicos o poliedros semirregulares . Considerando la primera serie de "cicloles cerrados" (los modelados según el tetraedro truncado), Wrinch demostró que su número de aminoácidos aumentaba cuadráticamente como 72 n 2 , donde n es el índice del ciclol cerrado C n . Así, el ciclol C 1 tiene 72 residuos, el ciclol C 2 tiene 288 residuos, etc. El apoyo experimental preliminar para esta predicción provino de Max Bergmann y Carl Niemann , [6] cuyos análisis de aminoácidos sugirieron que las proteínas estaban compuestas de múltiplos enteros. de 288 residuos de aminoácidos ( n =2). De manera más general, el modelo ciclol de proteínas globulares representó los primeros resultados analíticos de ultracentrifugación de Theodor Svedberg , que sugirieron que los pesos moleculares de las proteínas se clasificaban en unas pocas clases relacionadas por números enteros. [4] [5]

El modelo del ciclol era consistente con las propiedades generales atribuidas entonces a las proteínas plegadas. [51] (1) Los estudios de centrifugación habían demostrado que las proteínas plegadas eran significativamente más densas que el agua (~1,4  g / mL ) y, por lo tanto, estaban compactas; Wrinch supuso que un embalaje denso debería implicar un embalaje regular . (2) A pesar de su gran tamaño, algunas proteínas cristalizan fácilmente en cristales simétricos, lo que concuerda con la idea de caras simétricas que coinciden tras la asociación. (3) Las proteínas se unen a iones metálicos; Dado que los sitios de unión de metales deben tener geometrías de enlace específicas (por ejemplo, octaédricas), era plausible suponer que toda la proteína también tenía una geometría cristalina similar. (4) Como se describió anteriormente, el modelo del ciclol proporcionó una explicación química simple de la desnaturalización y la dificultad de escindir proteínas plegadas con proteasas. (5) Se suponía que las proteínas eran responsables de la síntesis de todas las moléculas biológicas, incluidas otras proteínas. Wrinch señaló que una estructura fija y uniforme sería útil para las proteínas a la hora de modelar su propia síntesis, análoga al concepto de Watson y Francis Crick de que el ADN modela su propia replicación. Dado que muchas moléculas biológicas, como los azúcares y los esteroles, tienen una estructura hexagonal, se podía suponer que las proteínas que sintetizan también tenían una estructura hexagonal. Wrinch resumió su modelo y los datos experimentales de peso molecular que lo respaldan en tres artículos de revisión. [52]

Estructuras proteicas previstas

Tras proponer un modelo de proteínas globulares, Wrinch investigó si coincidía con los datos estructurales disponibles. Ella planteó la hipótesis de que la proteína tuberculina bovina (523) era un ciclol cerrado C 1 que constaba de 72 residuos [53] y que la enzima digestiva pepsina era un ciclol cerrado C 2 de 288 residuos. [54] [55] Estas predicciones del número de residuos fueron difíciles de verificar, ya que los métodos entonces disponibles para medir la masa de proteínas eran inexactos, como la ultracentrifugación analítica y los métodos químicos. [ cita necesaria ]

Wrinch también predijo que la insulina era un ciclol cerrado C 2 que constaba de 288 residuos. Se disponía de datos cristalográficos de rayos X limitados para la insulina, lo que Wrinch interpretó como "confirmación" de su modelo. [56] Sin embargo, esta interpretación generó críticas bastante severas por ser prematura. [57] Estudios cuidadosos de los diagramas de Patterson de la insulina tomados por Dorothy Crowfoot Hodgkin demostraron que eran más o menos consistentes con el modelo del ciclol; sin embargo, el acuerdo no fue lo suficientemente bueno como para afirmar que se confirmó el modelo del ciclol. [58]

Inverosimilitud del modelo

Figura 5: Diagrama de relleno espacial de la estructura de ciclol de alanina, visto desde el lado donde no emerge ninguno de los átomos de C β . Esta figura muestra la triple simetría del tejido y también su extraordinaria densidad; por ejemplo, en las "lagunas", donde convergen tres átomos de C β (que se muestran en verde) y tres átomos de H α (que se muestran como triángulos blancos), los carbonos y los hidrógenos están separados por sólo 1,68  Å . Las esferas verdes más grandes representan los átomos de C β ; los átomos de C α generalmente no son visibles, excepto como pequeños triángulos junto a los átomos de nitrógeno azules. Como antes, los átomos rojos representan grupos hidroxilo, no átomos de oxígeno carbonilo.

Se demostró que el tejido de ciclol era inverosímil por varias razones. Hans Neurath y Henry Bull demostraron que el denso empaquetamiento de las cadenas laterales en el tejido de ciclol era inconsistente con la densidad experimental observada en las películas de proteínas. [59] Maurice Huggins calculó que varios átomos no unidos del tejido de ciclol se acercarían más de lo permitido por sus radios de van der Waals ; por ejemplo, los átomos internos de H α y C α de las lagunas estarían separados por sólo 1,68  Å (Figura 5). [35] Haurowitz demostró químicamente que el exterior de las proteínas no podía tener una gran cantidad de grupos hidroxilo, una predicción clave del modelo del ciclol, [60] mientras que Meyer y Hohenemser demostraron que las condensaciones de aminoácidos en ciclol no existían ni siquiera en cantidades mínimas. como estado de transición . [61] Bergmann y Niemann [62] y Neuberger dieron argumentos químicos más generales contra el modelo del ciclol . [36] [37] Los datos espectroscópicos infrarrojos mostraron que el número de grupos carbonilo en una proteína no cambió tras la hidrólisis, [63] y que las proteínas intactas y plegadas tienen un complemento completo de grupos amida carbonilo; [64] Ambas observaciones contradicen la hipótesis del ciclol de que dichos carbonilos se convierten en grupos hidroxilo en proteínas plegadas. Finalmente, se sabía que las proteínas contenían prolina en cantidades significativas (típicamente 5%); Dado que la prolina carece de la amida de hidrógeno y su nitrógeno ya forma tres enlaces covalentes, la prolina parece incapaz de reaccionar con el ciclol y de incorporarse a un tejido de ciclol. Pauling y Niemann dieron un resumen enciclopédico de la evidencia química y estructural contra el modelo del ciclol. [65] Además, en 1939 también se demostró que una prueba de apoyo, el resultado de que todas las proteínas contienen un múltiplo entero de 288 residuos de aminoácidos [6] , era incorrecta. [66]

Wrinch respondió a las críticas al modelo del ciclol sobre el choque estérico, la energía libre, la química y el número de residuos. En cuanto a los choques estéricos, observó que pequeñas deformaciones de los ángulos y longitudes de enlace permitirían aliviar estos choques estéricos, o al menos reducirlos a un nivel razonable. [67] Observó que las distancias entre grupos no unidos dentro de una sola molécula pueden ser más cortas de lo esperado a partir de sus radios de van der Waals , por ejemplo, la distancia de 2,93  Å entre grupos metilo en el hexametilbenceno. Con respecto a la penalización de energía libre para la reacción del ciclol, Wrinch no estuvo de acuerdo con los cálculos de Pauling y afirmó que se sabía muy poco de las energías intramoleculares para descartar el modelo del ciclol sólo sobre esa base. [67] En respuesta a las críticas químicas, Wrinch sugirió que los compuestos modelo y las reacciones bimoleculares simples estudiadas no necesitan pertenecer al modelo de ciclol, y que el impedimento estérico puede haber impedido que los grupos hidroxilo de la superficie reaccionaran. [34] Sobre la crítica del número de residuos, Wrinch amplió su modelo para permitir otros números de residuos. En particular, produjo un ciclol cerrado "mínimo" de sólo 48 residuos, [68] y, sobre esa base (incorrecta), puede haber sido la primera en sugerir que el monómero de insulina tenía un peso molecular de aproximadamente 6000  Da . [69] [70]

Por lo tanto, sostuvo que el modelo de ciclol de proteínas globulares todavía era potencialmente viable [71] [72] e incluso propuso el tejido de ciclol como un componente del citoesqueleto . [73] Sin embargo, la mayoría de los científicos de proteínas dejaron de creer en ello y Wrinch centró su atención científica en los problemas matemáticos de la cristalografía de rayos X , a los que contribuyó significativamente. [74] Una excepción fue la física Gladys Anslow , colega de Wrinch en Smith College , quien estudió los espectros de absorción ultravioleta de proteínas y péptidos en la década de 1940 y permitió la posibilidad de que los cicloles interpretaran sus resultados. [75] [76] Cuando Frederick Sanger comenzó a determinar la secuencia de la insulina , [25] Anslow publicó un modelo de ciclol tridimensional con cadenas laterales, [77] basado en la columna vertebral del modelo de "ciclol mínimo" de Wrinch de 1948. [68]

Redención parcial

Figura 6: Una molécula típica de azaciclol (rojo) en rápido equilibrio con su forma de macrociclo de bislactama (azul). Los grupos amida de la forma bislactama están reticulados en la forma ciclol; Estos dos tautómeros tienen una estabilidad similar, lo que da una constante de equilibrio de ~1. Sin embargo, la forma abierta (negra) es inestable y no se observa. [78]

La caída del modelo general del ciclol condujo generalmente al rechazo de sus elementos; Una excepción notable fue la breve aceptación por parte de JD Bernal de la hipótesis de Langmuir-Wrinch de que el plegamiento de proteínas está impulsado por una asociación hidrofóbica. [79] Sin embargo, los enlaces ciclol se identificaron en pequeños péptidos cíclicos naturales en la década de 1950. [ cita necesaria ]

Conviene aclarar la terminología moderna. La reacción clásica del ciclol es la adición de la amina NH de un grupo peptídico al grupo carbonilo C=O de otro; el compuesto resultante ahora se llama azaciclol . Por analogía, se forma un oxaciclol cuando se añade un grupo hidroxilo OH a un grupo peptidilcarbonilo. Asimismo, se forma un tiaciclol añadiendo un resto tiol SH a un grupo peptidilcarbonilo. [80]

El alcaloide oxaciclol ergotamina del hongo Claviceps purpurea fue el primer ciclol identificado. [81] El depsipéptido cíclico serratamolida también se forma mediante una reacción de oxaciclol. [82] También se han obtenido tiacicloles cíclicos químicamente análogos. [83] Se han observado azacicloles clásicos en moléculas pequeñas [84] y tripéptidos. [85] Los péptidos se producen naturalmente a partir de la reversión de azaciloles, [86] una predicción clave del modelo de ciclol. Se han identificado cientos de moléculas de ciclol, a pesar del cálculo de Linus Pauling de que tales moléculas no deberían existir debido a su desfavorablemente alta energía . [sesenta y cinco]

Después de una larga pausa durante la cual trabajó principalmente en las matemáticas de la cristalografía de rayos X , Wrinch respondió a estos descubrimientos con un entusiasmo renovado por el modelo del ciclol y su relevancia en bioquímica. [87] También publicó dos libros que describen la teoría del ciclol y los péptidos pequeños en general. [88] [89]

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