El vesiculovirus de Indiana , anteriormente virus de la estomatitis vesicular de Indiana ( VSIV o VSV ), es un virus de la familia Rhabdoviridae ; el conocido lyssavirus de la rabia pertenece a la misma familia. El VSIV puede infectar a insectos , ganado, caballos y cerdos. Tiene particular importancia para los agricultores de ciertas regiones del mundo donde infecta al ganado. Esto se debe a que su presentación clínica es idéntica a la del muy importante virus de la fiebre aftosa . [2]
El virus es zoonótico y provoca una enfermedad similar a la gripe en los seres humanos infectados.
También es un virus de laboratorio común utilizado para estudiar las propiedades de los virus de la familia Rhabdoviridae , así como para estudiar la evolución viral . [3]
El vesiculovirus de Indiana es el miembro prototípico del género Vesiculovirus de la familia Rhabdoviridae . El VSIV es un arbovirus y su replicación ocurre en el citoplasma. Las infecciones naturales por VSIV comprenden dos pasos, infecciones citolíticas de huéspedes mamíferos y transmisión por insectos. En los insectos, las infecciones son persistentes no citolíticas. Un vector confirmado del virus es el flebótomo Lutzomyia shannoni . [4] El genoma del VSIV está en una sola molécula de ARN de sentido negativo que tiene 11.161 nucleótidos de longitud, [5] que codifica cinco proteínas principales: proteína G (G), proteína grande (L), fosfoproteína (P), proteína de matriz (M) y nucleoproteína (N):
La proteína G de VSIV, también conocida como VSVG, permite la entrada viral . Media la unión viral a un receptor LDL ( LDLR ) o un miembro de la familia LDLR presente en la célula huésped. [6] Después de la unión, el complejo VSIV-LDLR se endocita rápidamente . Luego media la fusión de la envoltura viral con la membrana endosómica. VSIV ingresa a la célula a través de vesículas parcialmente recubiertas de clatrina ; las vesículas que contienen virus contienen más clatrina y adaptador de clatrina que las vesículas convencionales. Las vesículas que contienen virus reclutan componentes de la maquinaria de actina para su interacción, induciendo así su propia captación. VSIV G no sigue el mismo camino que la mayoría de las vesículas porque el transporte de la proteína G desde el RE a la membrana plasmática se interrumpe por la incubación a 15 °C. Bajo esta condición, las moléculas se acumulan tanto en el RE como en una fracción de vesículas subcelulares de baja densidad llamada fracción de vesículas rica en lípidos. El material en la fracción de vesículas rica en lípidos parece ser un intermediario post-ER en el proceso de transporte a la membrana plasmática (PM). Después de la infección, el gen VSIV G se expresa y se estudia comúnmente como un modelo para la glicosilación ligada a N en el retículo endoplasmático (RE). Se traduce al RE rugoso donde el oligosacárido Glc 3 - Man 9 - GlcNac 2 se agrega mediante una proteína que contiene dolicol , a un motivo NXS en VSIV G. Los azúcares se eliminan gradualmente a medida que la proteína viaja al aparato de Golgi , y se vuelve resistente a la endoglicosidasa H. [ 7] Cuando se sintetiza en células epiteliales polarizadas, la glicoproteína de envoltura VSV G se dirige a la PM basolateral. VSVG también es una proteína de envoltura común para los sistemas de expresión de vectores lentivirales utilizados para introducir material genético en sistemas in vitro o modelos animales, principalmente debido a su tropismo extremadamente amplio. [ cita requerida ]
La proteína L de VSIV está codificada por la mitad del genoma y se combina con la fosfoproteína para catalizar la replicación del ARNm.
La proteína M de VSIV está codificada por un ARNm de 831 nucleótidos de longitud y se traduce en una proteína de 229 aminoácidos. La secuencia de proteína M prevista no contiene ningún dominio hidrofóbico o no polar largo que pueda promover la asociación con la membrana. La proteína es rica en aminoácidos básicos y contiene un dominio amino terminal altamente básico. [ cita requerida ]
La proteína VSV N es necesaria para iniciar la síntesis del genoma. [8] [9]
El síntoma principal en los animales es la enfermedad bucal, que se manifiesta en forma de vesículas mucosas y úlceras en la boca, pero también en la ubre y alrededor de la banda coronaria. Los animales pueden presentar signos sistémicos como anorexia, letargo y pirexia (fiebre). La enfermedad suele resolverse en dos semanas y los animales suelen recuperarse por completo. [2]
Se han descrito casos de infección humana por el virus de la estomatitis vesicular. La mayoría de estos casos se han producido entre trabajadores de laboratorio, veterinarios y cuidadores de ganado. En la mayoría de los casos, la infección por VSV ha provocado una enfermedad breve de 3 a 5 días caracterizada por fiebre, dolor de cabeza, mialgia , debilidad y, ocasionalmente, lesiones vesiculares en la boca. [10] Las pruebas serológicas se realizan con mayor frecuencia con una ELISA o fijación del complemento , y también se puede intentar el aislamiento viral. [2]
No existe un tratamiento específico disponible, pero algunos animales pueden requerir líquidos de apoyo o antibióticos para infecciones secundarias. [2]
El control se basa en protocolos de bioseguridad , cuarentena, aislamiento y desinfección para garantizar que la enfermedad viral no ingrese a un país o rebaño. [2]
En las células humanas sanas, el virus no puede reproducirse, probablemente debido a la respuesta al interferón , que permite que las células respondan adecuadamente a la infección viral. No se puede decir lo mismo de las células cancerosas que no responden al interferón, una cualidad que permite al VSIV crecer y lisar preferentemente las células oncogénicas. [11]
Recientemente, se ha descubierto que el VSIV atenuado con una mutación en su proteína M tiene propiedades oncolíticas . Las investigaciones en curso han demostrado que el VSIV reduce el tamaño y la propagación de los tumores en el melanoma, el cáncer de pulmón, el cáncer de colon y ciertos tumores cerebrales en modelos de cáncer de laboratorio. [12]
El VSIV fue modificado para atacar a las células T infectadas por el VIH . El virus modificado fue llamado virus "caballo de Troya" Comunicado de prensa del NIH - El virus caballo de Troya controla la infección por VIH - 09/04/1997
El VSIV recombinante ha sido sometido a ensayos de fase 1 como vacuna contra el virus del Ébola . [13]
La vacuna recombinante VSIV que expresa la glicoproteína del virus del Ébola se ha sometido a ensayos de fase III en África como vacuna contra la enfermedad del virus del Ébola . Se demostró que la vacuna tiene una eficacia del 76-100 % en la prevención de la enfermedad del virus del Ébola. [14] [15] (véase también la vacuna rVSV-ZEBOV ) En diciembre de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la vacuna rVSV-ZEBOV Ervebo de Merck & Co. para tratar a personas mayores de 18 años. [16]
También se ha creado un rVSV competente para la replicación que expresa proteínas del virus de la fiebre de Lassa y del virus de Marburgo . [17]
La proteína G de VSIV se utiliza rutinariamente en la investigación biomédica para pseudotipificar vectores retrovirales y lentivirales , lo que confiere la capacidad de transducir una amplia gama de tipos de células de mamíferos con genes de interés. [18]
La proteína G de VSIV también se ha utilizado en estudios citológicos del tráfico en el sistema de endomembranas . La microscopía inmunoelectrónica sugiere que la proteína G de VSIV se mueve de los cuerpos de Golgi cis a trans sin ser transportada entre ellos en vesículas, lo que respalda el modelo de maduración cisternal del tráfico de Golgi. [19]
El VSV se utiliza a menudo para realizar estudios cuantitativos y computacionales sobre la replicación y transcripción del genoma viral. [8] [20] Dichos estudios ayudan a construir una mejor comprensión del comportamiento viral en presencia y ausencia de una respuesta inmune innata . [ cita requerida ]
En 2020, se desarrolló una posible vacuna contra la COVID-19 , la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 , basada en un VSV modificado. La modificación implicó reemplazar los genes de la proteína de superficie del VSV por los de las proteínas de la espícula del SARS-CoV-2. [21] [22]