La espirotripsina B es un alcaloide indólico que se encuentra en el hongo Aspergillus fumigatus y pertenece a una clase de 2,5-dicetopiperazinas naturales . [1] Se ha descubierto que la espirotripsina B y varios otros alcaloides indólicos (incluida la espirotripsina A , así como otras triprostatinas y ciclotripsinas) tienen propiedades antimitóticas y, como tales, se han vuelto de gran interés como medicamentos contra el cáncer . [2] Debido a esto, la síntesis total de estos compuestos es una de las principales actividades de los químicos orgánicos y se han publicado varias síntesis diferentes en la literatura química.
La primera síntesis total fue realizada en 2000 por el grupo Danishefsky de la Universidad de Columbia , [3] y poco después siguieron otras síntesis realizadas por Williams, [4] Ganesan, [5] Fuji, [6] Carreira, [7] Horne, [8] Overman, [9] y, más recientemente, Trost. [10]
Desde un punto de vista sintético, las características estructurales más desafiantes de la molécula son la unión del anillo espirocíclico C3 y el carbono adyacente sustituido con prenilo. Los enfoques para preparar el esqueleto de la espirotripsina B han variado considerablemente.
Síntesis de espirotriprostatina B de Danishefsky
En la síntesis de Danishefsky, una amina derivada del triptófano se condensó con un aldehído , lo que desencadenó una reacción de tipo Mannich en la que el oxindol colgante actuó como un nucleófilo hacia la especie intermedia de iminio .
Síntesis de espirotriprostatina B de Williams
La síntesis del grupo Williams utilizó una reacción de acoplamiento de tres componentes. Se combinó una amina secundaria con un aldehído para formar un iluro de azometina intermedio , que experimentó una cicloadición 1,3-dipolar con un oxindol insaturado también presente en la mezcla de reacción.
Síntesis de espirotriprostatina B de Ganesan
Ganesan utilizó una estrategia biomimética en su síntesis de espirotripsina B. Se trató un indol con N -bromosuccinimida para desencadenar un reordenamiento oxidativo, formando el estereocentro cuaternario de manera diastereoselectiva .
Síntesis de espirotriprostatina B de Fuji
En la síntesis desarrollada por el grupo Fuji, la estereoquímica en el carbono espirocíclico se estableció mediante una reacción de nitroolefinación. Un oxindol con un grupo prenil colgante se hizo reaccionar con una nitroolefina que portaba un grupo saliente quiral .
Síntesis de espirotriprostatina B de Carreira
El grupo de Carreira utilizó una reacción de anulación promovida por yoduro de magnesio en su enfoque hacia la espirotripsotatina B. Un oxindol que contenía un ciclopropano se hizo reaccionar con una imina en presencia del yoduro de magnesio, lo que desencadenó la reacción de expansión del anillo.
Síntesis de espirotriprostatina B de Horne
La síntesis de espirotripsotatina B de Horne también utilizó un proceso de tipo Mannich , en el que un cloro -indol sirvió como pronucleófilo . La ciclización se desencadenó al tratar la imina pendiente con el cloruro de acilo derivado de la prolina . La especie de iminio resultante fue atacada por el cloro- indol , formando el enlace espirocíclico .
Síntesis de espirotriprostatina B de Overman
El grupo Overman utilizó una reacción de Heck para preparar la molécula. Una yodoanilina con un alqueno unido se sometió a catálisis con paladio . La especie intermedia paladio-alilo fue interceptada por el nitrógeno de la amida pendiente para generar el estereocentro prenílico en la misma reacción.
Síntesis de espirotriprostatina B de Trost
En la síntesis desarrollada por el grupo de Trost, la estereoquímica en la unión del anillo espirocíclico se establece mediante una secuencia de descarboxilación-prenilación, que recuerda a la reacción de Carroll . Aquí, un éster prenílico actúa como precursor nucleófilo y electrófilo . Tras el tratamiento con un catalizador de paladio quiral , el grupo prenílico se ioniza y se descarboxila. El par de iones resultante se recombina posteriormente para generar el producto prenilado. Cabe destacar que se produce la migración del doble enlace y el grupo prenílico es atacado en el carbono oxindol .