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Ependimoma pediátrico

Los ependimomas pediátricos son similares en naturaleza a la forma adulta de ependimoma en el sentido de que se cree que surgen de las células gliales radiales que recubren el sistema ventricular . Sin embargo, se diferencian de los ependimomas del adulto en que los genes y cromosomas se ven afectados con mayor frecuencia, la región del cerebro en la que se encuentran con mayor frecuencia y el pronóstico de los pacientes. Se ha descubierto que los niños con ciertas enfermedades hereditarias , como la neurofibromatosis tipo II (NF2) , padecen con mayor frecuencia esta clase de tumores, pero aún no se ha establecido un vínculo genético firme. Los síntomas asociados con el desarrollo de ependimomas pediátricos son variados, muy parecidos a los síntomas de otros tumores cerebrales pediátricos , incluidos vómitos, dolor de cabeza, irritabilidad, letargo y cambios en la marcha . Aunque los niños más pequeños y los niños con tipos de tumores invasivos generalmente experimentan resultados menos favorables, la extirpación total de los tumores es el factor pronóstico más notorio tanto para la supervivencia como para la recaída .

biología básica

Célula de origen

Se cree que los ependimomas surgen de las células gliales radiales . Las tumoresferas derivadas de ependimomas muestran un fenotipo similar a la glial radial , expresando marcadores de células madre neuronales CD133 y nestina , así como marcadores específicos de la glial radial RC2 y la proteína de unión a lípidos cerebrales (BLBP/ FABP7 ). Las tumoresferas con características de glial radial forman tumores en xenoinjertos de ratón ortotópicos , lo que sugiere que la glial radial es la célula de origen de los ependimomas . [1] [2]

Herencia

Varios síndromes genéticos están asociados con el desarrollo de ependimoma , incluida la neurofibromatosis tipo II (NF2), el síndrome de Turcot B y el síndrome MEN1 . Sin embargo, las mutaciones genéticas relacionadas con los síndromes familiares rara vez se encuentran en casos esporádicos de ependimoma . [3] Por ejemplo, las mutaciones NF2 rara vez se han observado en ependimomas y las mutaciones MEN1 solo se han encontrado en una pequeña cantidad de casos de recurrencia de ependimoma . [4] [5] [6] [7]

Lesiones oncogénicas

La expresión del gen ERBB2 , ERBB4 y la transcriptasa inversa de la telomerasa humana ( TERT )promueve la proliferación de células tumorales, lo que contribuye al comportamiento tumoral agresivo. [8] [9] [10] La alta expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR ) se correlaciona con un resultado desfavorable. [9] La sobreexpresión de proteínas cinetocoras y la regulación negativa de las metalotioneínas se asocian con la recurrencia en los ependimomas . [11] Se encontró que el receptor KIT tirosina quinasa y fosfo - KIT están presentes en los ependimomas pediátricos y pueden estar involucrados en la angiogénesis asociada con esos tumores. [12]

Cambios cromosómicos

Los experimentos de hibridación genómica comparativa (CGH) han demostrado que los ependimomas pediátricos poseen una serie de anomalías genómicas que no se observan en los ependimomas adultos . [13] Además, los ependimomas de diferentes ubicaciones dentro del sistema nervioso central (espinales, supratentoriales e infratentoriales ) se pueden distinguir por sus diferencias cromosómicas , inmunohistoquímicas y de expresión genética . [13]

La amplificación del cromosoma 1q y la pérdida de 6q , 17p y 22q son los cambios cromosómicos numéricos más comunes en los ependimomas pediátricos. [14] [15] [16] La ganancia del cromosoma 1q (1q21.1-32.1) es más común en la población pediátrica y se asocia con la recurrencia del tumor en los ependimomas intracraneales . Además, se ha descubierto que la ganancia del cromosoma 1q25 tiene un valor pronóstico independiente para la supervivencia general y libre de recurrencia. [9] Se ha encontrado pérdida de 22q en casos esporádicos y familiares , lo que respalda la presencia de un gen supresor de tumores en esta ubicación. [17] [18] Sin embargo, la pérdida de 22q es más común en la forma adulta que en los casos pediátricos. [14] [18] [19] Como la NF2 se encuentra en 22q12.2 , se planteó la hipótesis de que estaría involucrada en el desarrollo del ependimoma. Aunque las mutaciones en NF2 rara vez se encuentran en ependimomas esporádicos distintos de la forma espinal, [4] [20] SCHIP1 , un gen que interactúa con NF2 , está significativamente regulado a la baja en ependimomas pediátricos, lo que respalda el papel de la vía NF2 en el inicio de los ependimomas. . [21]

Oncogenes y genes supresores de tumores.

Se ha descubierto que diversos oncogenes y genes supresores de tumores están mutados o poseen una expresión alterada en los ependimomas pediátricos. Se ha sugerido que el receptor tirosina quinasa KIT y la fosfo - KIT desempeñan un papel en el desarrollo de ependimomas pediátricos, [12] se han encontrado mutaciones NOTCH1 en aproximadamente el 8 % de los ependimomas pediátricos, [22] y ocasionalmente se encuentran mutaciones MEN1 en ependimomas pediátricos. . [23] MMP2 y MMP14 parecen desempeñar también un papel en el crecimiento y la progresión del tumor en casos intracraneales . [24] Se han identificado dos genes candidatos, TPR y CBY1 , en regiones cromosómicas comúnmente alteradas en ependimomas pediátricos, los cromosomas 1q25 y el cromosoma 22q12-q13 . [25] También se ha descubierto que la expresión de dos genes candidatos adicionales , S100A6 y S100A4 en el cromosoma 1q, corresponden al desarrollo de tumores supratentoriales y a tumores que ocurren antes de los 3 años de edad, aunque no está claro exactamente qué papel desempeñan estos genes en la etiología. . [26]

Progresión tumoral

Se ha sugerido que los ependimomas surgen de las células gliales radiales , lo que sugiere que las vías de mantenimiento de las células madre neurales como Notch , Sonic Hedgehog (SHH) y p53 son importantes para la patogénesis de los ependimomas. [1]

La vía de señalización de Notch y la familia HOX de factores de transcripción están reguladas positivamente en los ependimomas supratentoriales y espinales , respectivamente. [1] En el ependimoma pediátrico se encuentran sobreexpresión de ligandos , receptores y genes diana de Notch ( HES1 , HEY2 y MYC ), así como una regulación negativa del represor de Notch ( FBXW7 ). [22] La inhibición de la vía Notch perjudica el crecimiento tumoral in vitro . [22] El objetivo de Notch ErbB2 está regulado positivamente en la mayoría de los ependimomas, lo que se correlaciona con un resultado deficiente. [8]

Si bien las mutaciones de p53 ( TP53 ) no se observan con frecuencia en el ependimoma pediátrico, [27] se sugiere que la vía p53 desempeña un papel en la resistencia a la radioterapia [28] y la progresión del tumor, [29] posiblemente a través de la sobreexpresión de MDM2 . [30] Además, también se ha encontrado en ependimomas pediátricos una regulación positiva de p73 ( TP73 ), un homólogo de p53 , y una deleción del gen de la vía p53 p14arf / p16 /INK4A ( CDKN2A ). [3]

La sobreexpresión de componentes de la vía SHH como GLI1 , GLI2 y STK36 implica una desregulación de la vía SHH en los ependimomas. [3] Además, la sobreexpresión de SHH se dirige a IGFBP2 , IGFBP3 e IGFBP5 en el ependimoma también sugiere un papel de SHH y la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) en la patogénesis de los ependimomas pediátricos. [31]

Tasa de progresión

La expresión de KIT en células endoteliales se asoció con una edad temprana en el momento del diagnóstico de astrocitoma o ependimoma pilocítico . [12] La actividad de la telomerasa se encuentra en el ependimoma infantil. Además, la reactivación de la telomerasa y el mantenimiento de los telómeros parecen ser necesarios para la progresión. Se descubrió que la baja expresión de nucleolina , una proteína de la telomerasa que interactúa , es el predictor biológico más importante del resultado, donde la baja expresión se correlaciona con un pronóstico más favorable. [32]

biología clínica

Presentación

Los síntomas se presentan entre 1 y 36 meses antes del diagnóstico y pueden variar según la edad, el grado del tumor y la ubicación. El aumento de la presión intracraneal puede provocar vómitos, dolor de cabeza, irritabilidad, letargo , cambios en la marcha y, en niños menores de 2 años, a menudo se notan problemas de alimentación, movimientos oculares involuntarios e hidrocefalia . Las convulsiones ocurren en aproximadamente el 20% de los pacientes pediátricos. [33] [34] Podría ocurrir pérdida de la función cognitiva e incluso muerte súbita si el tumor está ubicado en un lugar crucial para el flujo del LCR. Los ependimomas pediátricos ocurren con mayor frecuencia en la fosa craneal posterior , en contraste con los ependimomas en adultos que generalmente ocurren a lo largo de la columna . [35] Los ependimomas se presentan como masas de baja densidad en las tomografías computarizadas y son hiperintensos en las imágenes de resonancia magnética potenciadas en T2 . [36]

Patología

Sigue habiendo un debate importante sobre la clasificación de los ependimomas, [37] aunque la clasificación de la OMS de 2007 enumera el subependimoma ( grado I), el ependimoma mixopapilar ( grado I ), el ependimoma ( grado II ) y el ependimoma anaplásico ( grado III) como clasificaciones primarias. [38] Este esquema de clasificación designa además cuatro subtipos dentro del grupo de ependimoma. Sin embargo, existen varios subtipos reconocidos de ependimoma con diferentes patologías . Estos incluyen el ependimoma mixopapilar (MEPN), que tiende a crecer lentamente y está restringido a la región del cono medular , cola de caballo , filum terminale de la médula espinal , ependimoma intracraneal , infratentorial ( fosa posterior ), supratentorial intracraneal y espinal , y subependimomas. Los informes han demostrado que la clasificación basada en la ubicación es más relevante para las características moleculares, lo que implica efectos subyacentes de especificidad del tejido. [1]

Los ependimomas surgen de eventos oncogénicos que mutan células ependimales normales en células cancerosas . La evidencia reciente sugiere que las células primarias son la glía radial . Las alteraciones genéticas son bastante heterogéneas entre los tumores de ependimoma histológicamente similares. [1]

Funciones de diagnóstico

Los experimentos de hibridación genómica comparativa (CGH) han demostrado que los tumores pediátricos poseen una serie de anomalías genómicas que no se observan en los ependimomas adultos , con una alta prevalencia de desequilibrios cromosómicos completos. [13] [39] Se ha demostrado que el antígeno de membrana epitelial ayuda a distinguir los ependimomas de otros tumores pediátricos del SNC . [40] Las imágenes por resonancia magnética de Neuraxis y la evaluación de la citología del LCR lumbar son métodos ampliamente aceptados para determinar la diseminación del tumor. [41]

Diagnóstico diferencial

Una vez que se sospecha un tumor, los meduloblastomas , los astrocitomas difusos, los astrocitomas pilocíticos y los ependimomas permanecen en el diagnóstico diferencial como tumores de la fosa posterior . Sin embargo, sólo los astrocitomas y ependimomas pilocíticos se tiñen positivamente para Galectina-3 . [42] El subtipo de ependimoma también se puede delimitar por medios moleculares. Por ejemplo, se ha descubierto que los ependiomas mixopapilares tienen una mayor expresión de HOXB5 , PLA2G5 e ITIH2 . [43] Un experimento de perfiles de expresión genética ha demostrado que tres miembros de la familia SOX de factores de transcripción también poseían poder discriminatorio entre meduloblastomas y ependimomas. [44] Sin histología , es difícil diferenciar los ependimomas anaplásicos de grado II de los de grado III porque no existen diferencias anatómicas en las imágenes por resonancia magnética . [45]

Características de pronóstico

En general, los ependimomas pediátricos se asocian con pronósticos menos favorables que los ependimomas en adultos , y los ependimomas de pacientes pediátricos más jóvenes son menos favorables que los ependimomas de pacientes pediátricos mayores (revisado en [35] ). También se ha demostrado que los tumores que se producen en la fosa posterior tienen un pronóstico menos favorable. [46] La expresión de TERT en ependimomas intracraneales pediátricos se correlaciona con la actividad de la telomerasa y la progresión del tumor y se correlaciona negativamente con la supervivencia. [47] Se ha descubierto que la proteína nucleolina y la expresión de MMP2 y MMP14 se correlacionan inversamente con la supervivencia libre de progresión en casos de ependimoma pediátrico, aunque los miembros de la familia RTK-1 no estaban correlacionados. [24] [32] También se encontró que la microinvasión tumoral, incluso en tumores que aparecen bien demarcados usando diversas modalidades de imágenes, está inversamente asociada con la supervivencia general y libre de progresión. [24] Algunas pruebas sugieren que la eliminación del cromosoma 6q 25.3 puede proporcionar un beneficio adicional de supervivencia en los ependimomas pediátricos. [48]

Tratamiento

Los regímenes de quimioterapia para los ependimomas pediátricos han producido sólo un beneficio modesto y el grado de resección sigue siendo el factor más notorio en la recurrencia y la supervivencia. [49] [50] [51] [52] [53]

La asociación de la expresión de TERT con malos resultados en los ependimomas pediátricos ha llevado a algunos investigadores a sugerir que la inhibición de la telomerasa puede ser una terapia adyuvante eficaz para los ependimomas pediátricos. Además, los datos de experimentos in vitro que utilizan células aisladas de tumores primarios sugieren que la inhibición de la actividad de la telomerasa puede inhibir la proliferación celular y aumentar la sensibilidad de las células a los agentes que dañan el ADN , [54] en consonancia con la observación de una alta actividad de la telomerasa en los tumores primarios. [32] Además, debido a que se ha descubierto que la endonucleasa apurínica/apirimidínica ( APE1 ) confiere resistencia a la radiación en los ependimomas pediátricos, se ha sugerido que los inhibidores de la actividad Ap endo también podrían restaurar la sensibilidad a la radiación . [55]

Dentro del grupo infratentorial de ependimomas pediátricos, se encontró que la radioterapia aumenta significativamente la supervivencia a 5 años. [56] Sin embargo, una revisión retrospectiva de la radiocirugía estereotáctica mostró que solo proporcionaba un beneficio modesto a los pacientes que se habían sometido previamente a resección y radiación. [57] Aunque otros tumores supratentoriales tienden a tener un mejor pronóstico, los ependimomas anaplásicos supratentoriales son los ependimomas más agresivos y ni la escisión total ni la irradiación posoperatoria fueron efectivas para prevenir la recurrencia temprana. [58]

Después de la resección de ependimomas infratentoriales, el tumor residual es más probable en los tumores laterales que en los mediales, clasificados radiológicamente antes de la operación. [59] [60] Se han propuesto técnicas específicas, como la disección de fisuras cerebelomedulares, para ayudar en la resección completa y evitar efectos iatrogénicos en estos casos. [60] La neuroimagen de vigilancia para la recurrencia proporciona supervivencia adicional a los pacientes en comparación con la observación sola. [61]

Marcadores bioquímicos

hTERT y yH2AX son marcadores cruciales para el pronóstico y la respuesta al tratamiento. La expresión alta de hTERT y baja de yH2AX se asocia con una mala respuesta al tratamiento. Los pacientes con expresión alta o baja de estos marcadores constituyen los grupos de respuesta moderada. [62]

Recaída

La supervivencia libre de enfermedad a 5 años para personas mayores de 5 años es del 50-60%. [63] Otro informe encontró una supervivencia similar a 5 años de alrededor del 65 % con una supervivencia libre de progresión del 51 %. [64] La supervivencia libre de enfermedad a 10 años es del 40-50%. Las edades más jóvenes mostraron tasas de supervivencia más bajas a 5 y 10 años. [63] Un estudio de 2006 que observó a 133 pacientes encontró que 31 (23,3%) tuvieron una recurrencia de la enfermedad en un período de cinco años. [62]

Consecuencias a largo plazo del tratamiento.

El uso de inhibidores de la telomerasa como Imetelstat parece tener una toxicidad muy baja en comparación con otras quimioterapias . El único efecto secundario conocido de la mayoría de los inhibidores de la telomerasa es la neutropenia inducida por la dosis . [65] Los déficits neuropsicológicos pueden resultar de la resección, [66] quimioterapia , [67] y radiación, así como de endocrinopatías . [68] Además, se ha observado un aumento de las complicaciones gastrointestinales en los sobrevivientes de cánceres pediátricos. [69]

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