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Enolasa

La fosfopiruvato hidratasa , conocida habitualmente como enolasa , es una metaloenzima ( EC 4.2.1.11) que cataliza la conversión de 2-fosfoglicerato (2-PG) en fosfoenolpiruvato (PEP), el noveno y penúltimo paso de la glucólisis . La reacción química es:

2-fosfo- D -glicerato fosfoenolpiruvato + H 2 O

La fosfopiruvato hidratasa pertenece a la familia de las liasas , en concreto a las hidroliasas, que rompen los enlaces carbono-oxígeno. El nombre sistemático de esta enzima es 2-fosfo- D -glicerato hidroliasa (formadora de fosfoenolpiruvato) .

La reacción es reversible, dependiendo de las concentraciones ambientales de sustratos. [3] El pH óptimo para la enzima humana es 6,5. [4] La enolasa está presente en todos los tejidos y organismos capaces de realizar glucólisis o fermentación . La enzima fue descubierta por Lohmann y Meyerhof en 1934, [5] y desde entonces ha sido aislada de una variedad de fuentes, incluidos los músculos y eritrocitos humanos . [4] En los humanos, la deficiencia de ENO1 está relacionada con la anemia hemolítica hereditaria , mientras que la deficiencia de ENO3 está relacionada con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo XIII.

Isoenzimas

En los humanos hay tres subunidades de enolasa, α , β y γ , cada una codificada por un gen separado que puede combinarse para formar cinco isoenzimas diferentes : αα, αβ, αγ, ββ y γγ. [3] [6] Tres de estas isoenzimas (todas homodímeras) se encuentran más comúnmente en las células humanas adultas que las otras:

Cuando están presentes en la misma célula, diferentes isoenzimas forman fácilmente heterodímeros . [ cita requerida ]

Estructura

La enolasa es un miembro de la gran superfamilia de enolasas . Tiene un peso molecular de 82.000 a 100.000 daltons dependiendo de la isoforma. [3] [4] En la alfa enolasa humana , las dos subunidades tienen una orientación antiparalela , de modo que Glu 20 de una subunidad forma un enlace iónico con Arg 414 de la otra subunidad. [3] Cada subunidad tiene dos dominios distintos. El dominio N-terminal más pequeño consta de tres hélices α y cuatro láminas β . [3] [6] El dominio C-terminal más grande comienza con dos láminas β seguidas de dos hélices α y termina con un barril compuesto de láminas β y hélices α alternadas dispuestas de modo que las láminas β-beta estén rodeadas por las hélices α. [3] [6] La estructura globular compacta de la enzima es resultado de interacciones hidrofóbicas significativas entre estos dos dominios.

La enolasa es una enzima altamente conservada con cinco residuos en el sitio activo que son especialmente importantes para la actividad. En comparación con la enolasa de tipo salvaje, una enolasa mutante que difiere en el residuo Glu 168 , Glu 211 , Lys 345 o Lys 396 tiene un nivel de actividad que se reduce en un factor de 105. [3] Además, los cambios que afectan a His 159 dejan al mutante con solo el 0,01% de su actividad catalítica. [3] Una parte integral de la enolasa son dos cofactores Mg 2+ en el sitio activo, que sirven para estabilizar las cargas negativas en el sustrato. [3] [6]

Recientemente, las funciones secundarias de varias enolasas, como la interacción con el plasminógeno , han despertado interés en los bucles catalíticos de las enzimas y su diversidad estructural. [7] [8]

  • Representación tridimensional del dímero de enolasa en orientación antiparalela. El extremo N-terminal Glu20 de un dímero forma un enlace iónico con el extremo C-terminal Arg414 del otro para estabilizar la estructura cuaternaria de la enzima.
    Representación tridimensional del dímero de enolasa en orientación antiparalela. El extremo N-terminal Glu 20 de un dímero forma un enlace iónico con el extremo C-terminal Arg 414 del otro para estabilizar la estructura cuaternaria de la enzima.
  • Sitio activo de la enolasa en el medio del barril del dominio C-terminal. Se muestran dos cofactores Mg2+ y cinco residuos altamente conservados imprescindibles para una función catalítica adecuada: His159, Glu168, Glu211, Lys345, Lys396.
    Sitio activo de la enolasa en el medio del barril del dominio C-terminal. Se muestran dos cofactores Mg 2+ y cinco residuos altamente conservados imprescindibles para una función catalítica adecuada: His 159 , Glu 168 , Glu 211 , Lys 345 , Lys 396 .

Mecanismo

Mecanismo de conversión de 2PG a PEP.

Utilizando sondas isotópicas, se propone que el mecanismo general para convertir 2-PG en PEP es una reacción de eliminación de E1cB que involucra un intermedio carbanión. [9] El siguiente mecanismo detallado se basa en estudios de estructura cristalina y cinética . [3] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Cuando el sustrato, 2-fosfoglicerato, se une a la α-enolasa, su grupo carboxilo se coordina con dos cofactores de iones de magnesio en el sitio activo. Esto estabiliza la carga negativa en el oxígeno desprotonado mientras aumenta la acidez del hidrógeno alfa. La Lys 345 de la enolasa desprotona el hidrógeno alfa, y la carga negativa resultante se estabiliza por resonancia con el oxígeno carboxilato y por los cofactores de iones de magnesio. Después de la creación del intermedio carbanión, el hidróxido en C3 se elimina como agua con la ayuda de Glu 211 , y se forma PEP.

Además, se producen cambios conformacionales dentro de la enzima que ayudan a la catálisis. En la α-enolasa humana, el sustrato gira a su posición al unirse a la enzima debido a las interacciones con los dos iones de magnesio catalíticos, Gln 167 y Lys 396 . Los movimientos de los bucles Ser 36 a His 43 , Ser 158 a Gly 162 y Asp 255 a Asn 256 permiten que Ser 39 se coordine con Mg 2+ y cierre el sitio activo. Además de la coordinación con los iones de magnesio catalíticos, el pKa del hidrógeno alfa del sustrato también se reduce debido a la protonación del grupo fosforilo por His 159 y su proximidad a Arg 374 . Arg 374 también hace que Lys 345 en el sitio activo se desprotone, lo que prepara a Lys 345 para su papel en el mecanismo.

Usos diagnósticos

En experimentos médicos recientes, se han tomado muestras de concentraciones de enolasa en un intento de diagnosticar ciertas afecciones y su gravedad. Por ejemplo, concentraciones más altas de enolasa en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaron más fuertemente con astrocitomas de bajo grado que otras enzimas probadas ( aldolasa , piruvato quinasa , creatina quinasa y lactato deshidrogenasa ). [16] El mismo estudio mostró que la tasa más rápida de crecimiento tumoral ocurrió en pacientes con los niveles más altos de enolasa en LCR. También se han identificado niveles aumentados de enolasa en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular reciente . Se ha inferido que los niveles de enolasa específica de neuronas en LCR, NSE sérica y creatina quinasa (tipo BB) son indicativos en la evaluación pronóstica de las víctimas de paro cardíaco. [17] Otros estudios se han centrado en el valor pronóstico de los valores de NSE en víctimas de accidentes cerebrovasculares. [18]

Los autoanticuerpos contra la alfa-enolasa están asociados con la artritis reumatoide [19] y el síndrome raro llamado encefalopatía de Hashimoto . [20]

Inhibidores

Los inhibidores de moléculas pequeñas de la enolasa se han sintetizado como sondas químicas (análogos del sustrato) del mecanismo catalítico de la enzima y, más recientemente, se han investigado como posibles tratamientos para el cáncer y las enfermedades infecciosas. [21] [22] La mayoría de los inhibidores tienen propiedades quelantes de metales y se unen a la enzima mediante interacciones con el átomo de magnesio estructural Mg(A). [23] [24] El más potente de estos es el fosfonoacetohidroxamato, [24] que en su forma no protonada tiene afinidad pM por la enzima. Tiene similitud estructural con el presunto intermediario catalítico, entre PEP y 2-PG. Se han hecho intentos de utilizar este inhibidor como un fármaco antitripanosoma, [25] y, más recientemente, como un agente anticancerígeno, específicamente, en glioblastomas deficientes en enolasa debido a la deleción homocigótica del gen ENO1 como parte del locus supresor de tumores 1p36 ( letalidad sintética ). [26] Un antibiótico fosfonato de producto natural, SF2312 ( CAS 107729-45-3), que es activo contra bacterias gram positivas y negativas especialmente en condiciones anaeróbicas, [27] es un inhibidor de alta potencia de la enolasa 4zcw que se une de manera similar al fosfonoacetohidroxamato 4za0. [28] SF2312 inhibe la actividad de la enolasa tanto en origen eucariota como procariota , [29] lo que refleja la fuerte conservación evolutiva de la enolasa y el origen antiguo de la vía de la glucólisis. SF2312 es una molécula quiral con solo el enantiómero 3S que muestra actividad inhibidora de la enolasa y actividad biológica contra bacterias. [30] Más recientemente, se ha demostrado que un derivado de SF2312, denominado HEX, y un profármaco derivado del mismo, POMHEX, ejercen una actividad antineoplásica contra el glioma con ENO1 eliminado en un modelo de ratón ortotópico intracraneal preclínico. [31] Un aglutinante alostérico, ENOblock [22], se describió inicialmente como un inhibidor de la enolasa, pero posteriormente se demostró que en realidad no inhibe la enzima, sino que interfiere con el ensayo enzimático in vitro de la enolasa. [32] Se descubrió que ENOblock altera la localización celular de la enolasa, influyendo en sus funciones secundarias no glucolíticas, como la regulación de la transcripción. [33] Un análisis posterior utilizando un ensayo comercial también indicó que ENOblock puede inhibir la actividad de la enolasa en contextos biológicos, como células y tejidos animales. [33] El metilglioxal también se ha descrito como un inhibidor de la enolasa humana. [34]

Los inhibidores de la enolasa análogos del estado de transición del sitio activo se han explorado preclínicamente para el tratamiento de varios patógenos microbianos, así como en oncología de precisión para tumores con deleciones homocigóticas de 1p36, que carecen de ENO1. [31] [35] [36] [37] [38] [39] [40]

El fluoruro es un competidor conocido del sustrato de la enolasa, el 2-PG. El fluoruro puede formar un complejo con magnesio y fosfato, que se une al sitio activo en lugar del 2-PG. [4] Un estudio descubrió que el fluoruro podría inhibir la enolasa bacteriana in vitro . [41] La actividad inhibidora de la enolasa del anión fluoruro puede contribuir al efecto anticaries de la pasta dental fluorada, al limitar la producción de ácido láctico (un producto de la glucólisis, que requiere enolasa). [ cita médica requerida ]

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Lectura adicional

Enlaces externos