La enfermedad de Batten es una enfermedad mortal del sistema nervioso que suele comenzar en la infancia. [1] Los síntomas suelen aparecer entre los 5 y los 10 años de edad. [1] A menudo, es autosómica recesiva . Es el nombre común de un grupo de trastornos denominados lipofuscinosis neuronales ceroideas (NCL). [1]
Aunque la enfermedad de Batten suele considerarse la forma juvenil de la NCL (o "tipo 3"), algunos médicos utilizan el término enfermedad de Batten para describir todas las formas de NCL. Históricamente, las NCL se clasificaban según la edad de aparición de la enfermedad como NCL infantil (INCL), NCL infantil tardía (LINCL), NCL juvenil (JNCL) o NCL del adulto (ANCL). [2] Se han identificado al menos 20 genes asociados con la enfermedad de Batten, pero la NCL juvenil, la forma más prevalente de la enfermedad de Batten, se ha relacionado con mutaciones en Battenin , la proteína codificada por el gen CLN3 . [3] [4] Se describió por primera vez en 1903. [1]
Signos y síntomas
Los signos y síntomas del trastorno suelen aparecer alrededor de los 5 a 10 años de edad, con la aparición gradual de problemas de visión o convulsiones . [5] Los primeros signos pueden ser cambios sutiles en la personalidad y el comportamiento, aprendizaje lento o regresión, habla repetitiva o ecolalia , torpeza o tropiezos. Pueden presentarse retraso en el crecimiento de la cabeza en la forma infantil, mala circulación en las extremidades inferiores (piernas y pies), disminución de la grasa corporal y la masa muscular, curvatura de la columna vertebral, hiperventilación y/o episodios de apnea obstructiva del sueño, rechinamiento de dientes y estreñimiento . [6]
Con el tiempo, los niños afectados sufren deterioro mental, empeoramiento de las convulsiones y pérdida progresiva de la vista, el habla y las habilidades motoras. La enfermedad de Batten es una enfermedad terminal; la esperanza de vida varía según el tipo o la variante. [7] [8]
Las hembras con enfermedad de Batten juvenil muestran los primeros síntomas un año más tarde que los machos, pero en promedio mueren un año antes. [9]
Causa
Las NCL son una familia de enfermedades que se heredan de manera autosómica recesiva . Conocidas colectivamente como enfermedad de Batten, las NCL son responsables de la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas pediátricas . El tipo específico de NCL se caracteriza por la edad de aparición de los síntomas y la mutación genética involucrada. Actualmente, se cree que las mutaciones en diez genes conducen al desarrollo de la enfermedad de Batten; "la incidencia es tan alta como uno en 12.500 nacidos vivos". [10]
NCL infantil tardío (LINCL): CLN2 codifica la proteína TPP1 , que actúa como enzima lisosomal. [11] La esperanza de vida es de entre ocho y doce años. [12]
El gen CLN3 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 16 en la posición 12.1 (16p12.1), y las mutaciones en este gen son la principal causa de la NCL juvenil. Más específicamente, el 73% de los casos de enfermedad de Batten se deben a una deleción de 1,02 kb en este gen, CLN3 , que provoca un cambio de marco que produce un producto génico mutante truncado de solo 181 aminoácidos de longitud en comparación con el producto génico de tipo salvaje de 438 aminoácidos de longitud. El CLN3 de funcionamiento normal codifica una proteína transmembrana hidrófoba que se localiza principalmente en el lisosoma ; sin embargo, se encontró que el producto génico mutante de 181 aminoácidos se localiza principalmente en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi . La función precisa del producto génico CLN3 sigue siendo desconocida. [10]
Diagnóstico
La enfermedad de Batten es poco frecuente; un diagnóstico erróneo puede provocar mayores gastos médicos, estrés familiar y la posibilidad de utilizar formas incorrectas de tratamiento, lo que puede agravar la condición del paciente. Sin embargo, la enfermedad de Batten se puede diagnosticar si se detecta correctamente. El deterioro de la visión es el síntoma observable más común de la enfermedad. La pérdida parcial o total de la visión a menudo se desarrolla en pacientes que tienen formas infantiles de la enfermedad de Batten, mientras que generalmente se conserva en aquellos con enfermedad de Batten de inicio en la edad adulta. [13] Los niños o adultos sospechosos de tener la enfermedad de Batten deben consultar inicialmente a un optometrista u oftalmólogo . Se realizará un examen del fondo del ojo que ayuda a detectar anomalías comunes de deterioro de la visión, como la granularidad del epitelio pigmentario de la retina en la mácula central . [14] Aunque también se observa en una variedad de otras enfermedades, una pérdida de células oculares es una señal de advertencia de la enfermedad de Batten. Si se sospecha el diagnóstico de enfermedad de Batten, se realizan una variedad de pruebas para ayudar a confirmar con precisión el diagnóstico, que incluyen:
Los análisis de sangre u orina pueden ayudar a detectar anomalías que pueden indicar la enfermedad de Batten. Por ejemplo, se han encontrado niveles elevados de dolicol en la orina en muchas personas con NCL. La presencia de linfocitos vacuolados (glóbulos blancos que contienen orificios o cavidades (observados mediante análisis microscópico de frotis de sangre)), cuando se combina con otros hallazgos que indican NCL, es indicativa de la forma juvenil causada por mutaciones CLN3 . [15]
La toma de muestras de piel o tejido se realiza extrayendo una pequeña porción de tejido, que luego se examina con un microscopio electrónico . Esto puede permitir a los médicos detectar depósitos típicos de NCL. Estos depósitos son comunes en tejidos como la piel, los músculos, la conjuntiva y el recto. [15] Esta técnica de diagnóstico es útil, pero otras pruebas invasivas son más confiables para diagnosticar la enfermedad de Batten.
El electroencefalograma (EEG) es una técnica que utiliza sondas especiales adheridas al cuero cabelludo del paciente. Registra corrientes/señales eléctricas, que permiten a los expertos médicos analizar la actividad de los patrones eléctricos en el cerebro. El EEG ayuda a observar si el paciente tiene convulsiones. [15]
Se utilizan estudios eléctricos de los ojos porque, como se mencionó, la pérdida de visión es la característica más común de la enfermedad de Batten. Las respuestas visuales evocadas y los electrorretinogramas son pruebas eficaces para detectar diversas afecciones oculares comunes en las NCL infantiles.
La tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) son pruebas de diagnóstico por imágenes que permiten a los médicos visualizar mejor el aspecto del cerebro. La prueba de imágenes por RM utiliza campos magnéticos y ondas de radio para ayudar a crear imágenes del cerebro. La tomografía computarizada utiliza rayos X y computadoras para crear una imagen detallada de los tejidos y las estructuras del cerebro. Ambas pruebas de diagnóstico por imágenes pueden ayudar a revelar áreas del cerebro que están en descomposición o atróficas en personas con NCL. [15]
La medición de la actividad enzimática específica de la enfermedad de Batten puede ayudar a confirmar ciertos diagnósticos causados por diferentes mutaciones. Los niveles elevados de palmitoil-proteína tioesterasa están involucrados en CLN1 . La proteasa ácida está involucrada en CLN2 . La catepsina D está involucrada en CLN10 . [15]
El análisis de ADN puede utilizarse para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Batten. Cuando se conoce la mutación, el análisis de ADN también puede utilizarse para detectar portadores no afectados de esta enfermedad para asesoramiento genético. Si no se ha identificado previamente una mutación familiar o si no están presentes las mutaciones comunes, los avances moleculares recientes han hecho posible secuenciar todos los genes de la NCL conocidos, lo que aumenta las posibilidades de encontrar la(s) mutación(es) responsable(s). [15]
Tratamiento
La enfermedad de Batten es una enfermedad terminal; la FDA ha aprobado Brineura ( cerliponasa alfa ) como tratamiento para una forma específica de la enfermedad de Batten. Brineura es el primer tratamiento aprobado por la FDA para retardar la pérdida de la capacidad de caminar (ambulación) en pacientes pediátricos sintomáticos de tres años de edad o más con lipofuscinosis neuronal ceroidea infantil tardía tipo 2 (CLN2), también conocida como deficiencia de tripeptidil peptidasa-1 (TPP1). Los ensayos clínicos en humanos de una terapia génica para la variante CLN5 de la enfermedad de Batten comenzaron en la Universidad de Rochester en 2022. [16] El tratamiento paliativo es sintomático y de apoyo. Se cree que un fármaco, un oligonucleótido antisentido , milasen, [17] descrito en The New England Journal of Medicine , [18] es el primer tratamiento "personalizado" para una enfermedad genética. Lleva el nombre de Mila Makovec, la única paciente que podría tomarlo alguna vez. [19]
Historia
La enfermedad de Batten recibe su nombre del pediatra británico Frederick Batten , quien la describió por primera vez en 1903. [20] [21] También conocida como enfermedad de Spielmeyer - Vogt - Sjögren -Batten, es la forma más común de un grupo de trastornos llamados lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL). Aunque la enfermedad de Batten suele considerarse la forma juvenil de NCL, algunos médicos utilizan el término enfermedad de Batten para describir todas las formas de NCL. [6]
Investigación
Escultura conmemorativa en construcción en Frenchman's Bay East Park, Pickering , Ontario, Canadá, dedicada a los niños que han perdido o perderán la vida a causa de la enfermedad de Batten
En junio de 1987, se inició un ensayo clínico de fase I en el Weill Cornell Medical College de la Universidad de Cornell para estudiar un método de terapia génica para el tratamiento de los signos y síntomas de la LINCL. El fármaco experimental funciona mediante la administración de un vector de transferencia génica llamado AAV2CUhCLN2 al cerebro. [22] Aunque el ensayo no es emparejado, aleatorio ni ciego y carecía de un grupo de control placebo/simulado contemporáneo, la evaluación de la variable de resultado principal sugiere una desaceleración de la progresión de la LINCL en los niños tratados. [23]
Los investigadores creen que los déficits neurológicos comunes en la JNCL podrían deberse a receptores AMPA hiperactivos en el cerebelo . Para probar esta hipótesis, los investigadores administraron fármacos antagonistas de AMPA a los ratones afectados. Las habilidades motoras de los ratones afectados mostraron una mejora significativa después del tratamiento con antagonistas, lo que respaldó la hipótesis de que los déficits neurológicos en la JNCL se deben a receptores AMPA hiperactivos. Esta investigación podría eventualmente ayudar a aliviar los déficits neurológicos de la JNCL en humanos. [24]
En noviembre de 2006, después de recibir la autorización de la FDA , el neurocirujano Nathan Selden, el pediatra Bob Steiner y sus colegas del Hospital Infantil Doernbecher de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón comenzaron un estudio clínico en el que se inyectaron células madre neuronales purificadas en el cerebro de Daniel Kerner, un niño de seis años con enfermedad de Batten, que había perdido la capacidad de caminar y hablar. Este paciente fue el primero de seis que recibieron la inyección de un producto de células madre de StemCells Inc. , una empresa de biotecnología de Palo Alto . Se cree que estos son los primeros trasplantes de células madre fetales en el cerebro humano. [25] A principios de diciembre, el niño se había recuperado lo suficiente como para volver a casa, y se informaron algunos signos de regreso del habla. [26] Sin embargo, el objetivo principal de los ensayos clínicos de fase I era investigar la seguridad del trasplante. En general, los datos de la fase I demostraron que las dosis altas de células madre neuronales humanas, administradas mediante un procedimiento de trasplante directo en múltiples sitios dentro del cerebro, seguido de 12 meses de inmunosupresión , fueron bien toleradas por los seis pacientes inscritos en el ensayo. [27] [28] Las condiciones médicas, neurológicas y neuropsicológicas de los pacientes, después del trasplante, parecieron ser consistentes con el curso normal de la enfermedad. [28]
En 2010, Cherie y Jim Flores donaron 2 millones de dólares, la mayor donación en la historia de la investigación sobre la enfermedad de Batten, y la Beyond Batten Disease Foundation contribuyó con 500.000 dólares para establecer laboratorios para los investigadores italianos Dres. Ballabio, Sardiello y sus colegas del Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Hospital Infantil de Texas .
Durante 2011, comenzaron los primeros ensayos clínicos controlados en la Universidad de Rochester para un tratamiento de la enfermedad de Batten. El ensayo incluyó a 30 pacientes que presentaban síntomas de la enfermedad con la esperanza de frenar su avance. [28] [29]
En noviembre de 2013, el Weill Medical College de la Universidad de Cornell comenzó a reclutar participantes para un estudio de seguridad de un vector de transferencia genética, descrito como un ensayo de seguridad y eficacia no aleatorizado. Como parte de un ensayo iniciado por la Universidad de Rochester en marzo de 2014, se está probando el micofenolato de mofetilo para determinar su eficacia y seguridad utilizando un vector de transferencia genética. [30] [29] [31]
En abril de 2019, Haney et al. administraron la enzima lisosomal soluble TPP1 al cerebro para tratar la enfermedad. Los resultados mostraron una mayor tasa de supervivencia en ratones con lipofuscinosis ceroidea neuronal infantil tardía (LINCL) después del tratamiento. El tratamiento también mostró una disminución de la neuroinflamación , un efecto secundario común que conduce al daño neuronal y la muerte, en comparación con los ratones tratados solo con solución salina. [32]
En enfermedades complejas como la de Batten, las terapias que abordan múltiples aspectos de la enfermedad al mismo tiempo tienen el potencial de tener un mayor impacto que las que se centran en un solo aspecto. "El uso de varias estrategias de tratamiento podría ofrecer beneficios adicionales a los pacientes con enfermedades neurodegenerativas , pero los beneficios de este enfoque deben sopesarse cuidadosamente frente a los efectos adversos adicionales que podrían traer los tratamientos combinados", escribieron los investigadores. El equipo médico también señaló que "durante las últimas dos décadas, los científicos y los médicos dentro de la comunidad de la enfermedad de Batten han trabajado para garantizar que existan herramientas que permitan el progreso hacia tratamientos efectivos a un ritmo sin precedentes. "El progreso reciente en la investigación de la enfermedad de Batten ofrece la esperanza de que pronto estarán disponibles terapias eficientes y dirigidas", dijeron los investigadores, y señalaron que "la comunidad de investigación de la enfermedad de Batten se está convirtiendo en un modelo de cómo se puede lograr una investigación eficaz y eficiente de las enfermedades raras trabajando juntos". [ cita requerida ]
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Enlaces externos
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Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la ceroidolipofuscinosis neuronal
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