El síndrome de deficiencia de GLUT1 , también conocido como GLUT1-DS , enfermedad de vivo o síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1, es un trastorno metabólico genético autosómico dominante asociado con una deficiencia de GLUT1 , la proteína que transporta la glucosa a través de la barrera hematoencefálica. [1] El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 tiene una incidencia de nacimiento estimada de 1 en 90.000 [2] a 1 en 24.300. [3] Esta incidencia de nacimientos se traduce en una prevalencia estimada de 3000 a 7000 en los EE. UU. [2]
La deficiencia de GLUT1 se caracteriza por una serie de signos y síntomas que incluyen retrasos en el desarrollo mental y motor, convulsiones infantiles refractarias a los anticonvulsivos, ataxia , distonía , disartria , opsoclono , espasticidad , otros fenómenos neurológicos paroxísticos y, a veces, desaceleración del crecimiento de la cabeza, también conocida como microcefalia . La presencia y gravedad de los síntomas varían considerablemente entre los individuos afectados. Las personas con este trastorno generalmente tienen convulsiones frecuentes (epilepsia), que a menudo comienzan en los primeros meses de vida. En los recién nacidos, el primer signo del trastorno pueden ser movimientos oculares involuntarios que son rápidos e irregulares. [4] Los pacientes generalmente comienzan a experimentar convulsiones entre los tres y seis meses de edad, pero algunas ocurren mucho más tarde. [5] Pueden ocurrir otros tipos de convulsiones, incluidas las tónicas clónicas generalizadas, focales, mioclónicas, de ausencia atípica, atónicas o no clasificadas. [5]
Las madres de bebés con este trastorno suelen tener embarazos y partos sin incidentes, y el niño parece normal y dentro de los rangos típicos de peso y longitud al nacer. Los bebés con síndrome de deficiencia de GLUT1 tienen un tamaño de cabeza normal al nacer, pero el crecimiento del cerebro y el cráneo es lento y, en casos graves, resulta en un tamaño de cabeza anormalmente pequeño ( microcefalia ). [4] Por lo general, las convulsiones comienzan entre uno y cuatro meses en el 90% de los casos con movimientos oculares anormales y episodios de apnea que preceden la aparición de las convulsiones en algunos casos. [6] Las convulsiones suelen ser complejas al principio y luego se vuelven más generalizadas. La frecuencia de las convulsiones es variable y un historial de frecuencia decreciente durante tiempos de cetosis puede impulsar un diagnóstico. Se estima que el 10% de las personas con deficiencia de Glut 1 no presentan convulsiones y los síntomas suelen ser menos graves en estos casos. [7] La mayoría de estos casos no epilépticos seguirán teniendo retrasos en el desarrollo, retrasos intelectuales y trastornos del movimiento como ataxia, hemiplejía alterna o distonía. [7]
Algunos síntomas pueden estar presentes todo el tiempo (como dificultades para caminar), mientras que otros signos pueden aparecer y desaparecer (como convulsiones o falta de equilibrio). [8] Estos hallazgos se pueden agrupar en tres dominios principales: cognición, comportamiento y movimiento. [8]
El síndrome puede causar convulsiones infantiles refractarias a los fármacos anticonvulsivos, retraso en el desarrollo, microcefalia adquirida y manifestaciones neurológicas que incluyen espasticidad, hipotonía y ataxia. [9] La frecuencia, la gravedad y los tipos de convulsiones pueden variar considerablemente entre los pacientes con deficiencia de GLUT1 y no necesariamente corresponden a la gravedad de otros síntomas. La mayoría de las convulsiones en pacientes con deficiencia de GLUT1 no se tratan fácilmente con medicamentos anticonvulsivos. Una minoría de los pacientes con deficiencia de GLUT1 (aproximadamente el 10%) no experimenta convulsiones. [5] Los síntomas cognitivos a menudo se vuelven evidentes a medida que se retrasan los hitos del desarrollo. Los déficits cognitivos varían desde sutiles dificultades de aprendizaje hasta discapacidades intelectuales graves. A menudo el habla y el lenguaje se ven afectados. [5] Los síntomas de comportamiento afectan las relaciones con otras personas y pueden incluir poca capacidad de atención, intratabilidad y retrasos en el logro de conductas apropiadas para la edad. Sin embargo, la sociabilidad con los compañeros es una fortaleza en los pacientes con deficiencia de GLUT1. [5] Los síntomas del movimiento se relacionan con la calidad de las funciones motoras. Caminar puede retrasarse o ser difícil porque las piernas están rígidas (espasticidad), el equilibrio es deficiente (ataxia) o la postura está torcida (distonía). Los déficits de motricidad fina pueden afectar la calidad del habla y las habilidades de manipulación, como la escritura. Estas anomalías pueden ser constantes o intermitentes (paroxísticas). [5] También puede haber discinesia paroxística inducida por el ejercicio (PED). [10] Otros síntomas intermitentes pueden incluir dolores de cabeza, confusión y pérdida de energía. Pueden ocurrir episodios de confusión, falta de energía/resistencia y/o contracciones musculares; especialmente durante los períodos sin comida. [7] Algunos pacientes jóvenes experimentan movimientos oculares anormales ocasionales que pueden parecerse al opsoclono o al nistagmo. [5] Los movimientos oculares rápidos que exhiben algunos pacientes con Glut 1 son rápidos, multidireccionales y, a menudo, hay un movimiento de la cabeza en la misma dirección que el movimiento ocular. [11] Estos movimientos oculares anormales fueron denominados recientemente sacádicas de la mirada aberrante. [11] En algunos pacientes puede producirse hemiplejía o hemiplejía intermitente alternante que imita síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular. [12] Otra característica de la deficiencia de GLUT1 es que los síntomas son sensibles a los alimentos (por ejemplo, síntomas que pueden mejorar temporalmente mediante la ingesta de carbohidratos) y los síntomas pueden empeorar por la mañana al despertar y justo después de despertarse. [5]Todos los síntomas pueden verse agravados o desencadenados por factores como el hambre, la fatiga, el calor, la ansiedad y las náuseas. El cuadro sintomático de cada paciente puede evolucionar y cambiar con el tiempo a medida que los niños con deficiencia de GLUT1 crecen y se desarrollan durante la adolescencia y la edad adulta. [5] Los datos sobre el Glut1DS en adultos apenas están apareciendo. [13] Los cambios en la sintomatología a lo largo del tiempo incluyen un cambio de la epilepsia de inicio en la niñez a trastornos del movimiento de inicio en la adolescencia y la edad adulta, incluida la DEP.
La proteína GLUT1 que transporta glucosa a través de la barrera hematoencefálica está codificada por el gen SLC2A1, ubicado en el cromosoma 1. [8]
En el síndrome de deficiencia de GLUT1, uno de los dos genes resulta dañado por una mutación y se produce una cantidad insuficiente de proteína. Como resultado, una cantidad insuficiente de glucosa atraviesa la barrera hematoencefálica. Tener una proteína GLUT1 menos funcional reduce la cantidad de glucosa disponible para las células cerebrales, lo que afecta el desarrollo y la función del cerebro. [14] Debido a que la glucosa es la principal fuente de combustible para el cerebro, los pacientes con deficiencia de GLUT1 tienen energía celular insuficiente para permitir el crecimiento y la función normales del cerebro. [8]
Alrededor del 90% de los casos de síndrome de deficiencia de GLUT1 son mutaciones de novo en el gen SLC2A1 (una mutación no presente en los padres, pero sí en una de las dos copias del gen en el bebé), aunque puede heredarse. [15]
La deficiencia de Glut 1 se puede heredar de forma autosómica dominante. Una persona con síndrome de deficiencia de GLUT1 tiene un 50% de posibilidades de transmitir el gen SLC2A1 alterado a su descendencia. [dieciséis]
En un estudio centrado en diapositivas cerebrales modelo de ratones GLUT1, se descubrió que la concentración fisiológica de glucosa es un modulador de las oscilaciones de frecuencia y de las oscilaciones gamma o de 30 a 50 Hz menos frecuentes. [17]
El diagnóstico temprano es crucial para iniciar el tratamiento durante las primeras etapas importantes del desarrollo del cerebro. Para realizar un diagnóstico adecuado, es importante conocer los diversos síntomas de la deficiencia de GLUT1 y cómo evolucionan con la edad. [18]
La deficiencia de GLUT1 se diagnostica basándose en las características clínicas en combinación con la determinación de la concentración de glucosa en el LCR y/o un análisis genético mediante una punción lumbar (punción lumbar). [13] Un valor bajo de glucosa en el LCR (<2,2 mmol/L) o una relación reducida de glucosa en LCR/ plasma (<0,4) son indicativos de deficiencia de GLUT1. Una mutación genética en el gen SLC2A1 también confirma el diagnóstico, aunque no se han identificado mutaciones en aproximadamente el 15% de los pacientes con deficiencia de GLUT1. [19] Una prueba de laboratorio altamente especializada llamada ensayo de captación de glóbulos rojos puede confirmar la deficiencia de GLUT1, pero no está disponible comercialmente. [20]
Los medicamentos anticonvulsivos generalmente no son efectivos, ya que no proporcionan alimento al cerebro hambriento. [8]
Una vez diagnosticado, generalmente se recomienda una dieta cetogénica supervisada por un médico , ya que puede ayudar a controlar las convulsiones. [21] La dieta cetogénica es el tratamiento estándar actual; el 80% de los pacientes tienen una reducción de las convulsiones >90% [13] y mejoran algunos trastornos del movimiento en aproximadamente dos tercios de los pacientes con deficiencia de GLUT1. [18] También existe cierta evidencia de algunos beneficios cognitivos para los pacientes con deficiencia de GLUT1 que siguen una dieta cetogénica, y la mayoría de los padres informan una mejora en la energía, el estado de alerta, el equilibrio, la coordinación y la concentración, [18] especialmente cuando la dieta se inicia temprano en la infancia.
La dieta cetogénica es una dieta rica en grasas y baja en proteínas y carbohidratos, obteniéndose hasta el 90% de las calorías de las grasas. Dado que la dieta es baja en carbohidratos, el cuerpo obtiene poca glucosa, normalmente la principal fuente de energía. El hígado convierte la grasa de la dieta en cuerpos cetónicos , lo que provoca una acumulación de cetonas en el torrente sanguíneo, llamada cetosis . Los cuerpos cetónicos se transportan a través de la barrera hematoencefálica por otros medios además de la proteína GLUT1 y, por lo tanto, sirven como combustible alternativo para el cerebro cuando no hay glucosa disponible. [22]
Si bien se ha demostrado que las dietas cetogénicas son efectivas para controlar las convulsiones y aliviar algunos trastornos del movimiento en muchos pacientes con deficiencia de GLUT1, algunos pacientes no responden tan bien como otros. Además, algunos síntomas críticos, incluidos los déficits cognitivos y ciertas dificultades de movimiento, tienden a persistir en pacientes con deficiencia de GLUT1 tratados con una dieta cetogénica, lo que plantea la cuestión de si la deficiencia de GLUT1 es causada simplemente por una falta de energía cerebral adecuada o si hay factores más complicados. y sistemas y procesos generalizados afectados. [18]
La dieta cetogénica debe elaborarse y adaptarse cuidadosamente para satisfacer las necesidades de cada paciente y reducir el riesgo de efectos secundarios. Sólo debe usarse bajo el cuidado de profesionales médicos y dietistas, y puede llevar algún tiempo establecer la proporción ideal de grasas versus proteínas y carbohidratos y otras variables de la dieta para que cada paciente individual experimente una tolerancia y beneficios óptimos. También se ha demostrado que las variaciones de la dieta cetogénica, incluida la dieta Atkins modificada y las dietas basadas en aceite MCT , son beneficiosas para algunos pacientes con deficiencia de GLUT1. [18]
Si bien la dieta cetogénica clásica se usa comúnmente para niños más pequeños, el cumplimiento de la dieta cetogénica puede resultar difícil para niños mayores y adultos. En los últimos años, la dieta Atkins modificada y las dietas basadas en aceite MCT han ganado una aceptación cada vez mayor entre los médicos que tratan a estos grupos y pueden ser más factibles para la calidad de vida y el cumplimiento. [13] Cada vez hay más evidencia empírica de que estas dietas pueden proporcionar al menos algunos de los beneficios de la dieta cetogénica clásica para algunos pacientes con deficiencia de GLUT1. [18]
Los ésteres de cetonas son un área de la terapia dietética que actualmente se está investigando para el tratamiento potencial de la deficiencia de GLUT1 y otras afecciones médicas. Los ésteres de cetonas son cetonas sintéticas que se descomponen en cetonas naturales cuando se metabolizan. En investigaciones recientes se ha demostrado que los ésteres de cetonas mejoran las convulsiones y los trastornos del movimiento en ratones con deficiencia de GLUT1, pero aún no se han realizado estudios en humanos. [18]
Triheptanoína (aceite C7), un aceite de triglicéridos sintetizado a partir de semillas de ricino. [18] es un alimento médico de calidad farmacéutica en investigación que ha demostrado potencial como tratamiento para una serie de enfermedades metabólicas hereditarias. Cuando el cuerpo lo metaboliza, el aceite C7 produce cetonas similares a las producidas con una dieta cetogénica, además de otros tipos de cetonas que se cree que satisfacen requisitos metabólicos adicionales en ausencia de suficiente glucosa. [18] Sin embargo, un ensayo clínico de fase 3 no logró encontrar una mejoría en pacientes con síndrome de Down GLUT1 con trastornos del movimiento incapacitantes.
La inhibición de la producción de insulina para aumentar la glucosa en sangre con el medicamento diazóxido, en combinación con la monitorización continua de la glucosa, ha tenido éxito en un adolescente. El aumento de glucosa en sangre también aumenta la disponibilidad de glucosa en el cerebro, a través del aumento de la transferencia de más glucosa a través de la proteína GLUT1. Dejó de tener convulsiones, se volvió más activa físicamente y mejoró su cognición. [23]
Los investigadores están estudiando la terapia génica como un posible tratamiento eficaz para la deficiencia de Glut 1. [24] [25]
Las terapias y los servicios de rehabilitación son beneficiosos ya que la mayoría de los pacientes con deficiencia de GLUT1 experimentan alteraciones del movimiento, así como trastornos del habla y del lenguaje. Las terapias ocupacional, física y del habla y el lenguaje son estándar para la mayoría de los pacientes, especialmente en la infancia. [18] Muchas familias se benefician enormemente de otras terapias como la terapia acuática, la hipoterapia, estrategias de aprendizaje específicas y la terapia conductual. [18]
Pacientes con Glut 1 Las áreas débiles son puntajes de coeficiente intelectual y de comportamiento adaptativo reducidos, déficits en el lenguaje expresivo, debilidad en las habilidades motoras finas, atención visual limitada a los detalles, debilidad en las habilidades analíticas abstractas y debilidad en la transferencia del aprendizaje a nuevos contextos. [ cita necesaria ]
Las áreas fuertes incluyen lenguaje receptivo o comprensión, habilidades sociales, personalidades empáticas y amantes de la diversión, y perseverancia. [18]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{citation}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )