La enfermedad de Stargardt es la enfermedad retiniana hereditaria de un solo gen más común . [1] En términos de la primera descripción de la enfermedad, [2] sigue un patrón de herencia autosómico recesivo , que luego se ha relacionado con variantes bialélicas del gen ABCA4 (STGD1). Sin embargo, existen enfermedades similares a Stargardt con fenotipos imitadores que se denominan STGD3 y STGD4, y tienen una herencia autosómica dominante debido a defectos con los genes ELOVL4 o PROM1 , respectivamente. Se caracteriza por una degeneración macular que comienza en la infancia, la adolescencia o la edad adulta, lo que resulta en una pérdida progresiva de la visión. [3]
La presentación suele ocurrir en la infancia o la adolescencia, aunque no hay un límite de edad superior para la presentación y es posible que aparezca de forma tardía. El síntoma principal es la pérdida de agudeza visual, que no se puede corregir con gafas. Esto se manifiesta como la falta de capacidad para ver detalles finos al leer o ver objetos distantes. Los síntomas suelen desarrollarse antes de los 20 años (edad media de aparición: ~17 años), [4] e incluyen: visión ondulada, puntos ciegos , visión borrosa , pérdida de la percepción de profundidad , sensibilidad al deslumbramiento, alteración de la visión del color [4] y dificultad para adaptarse a la iluminación tenue (adaptación tardía a la oscuridad). Existe una amplia variación entre los individuos en cuanto a los síntomas experimentados, así como en la tasa de deterioro de la visión. La pérdida de visión se puede atribuir a la acumulación de subproductos de la vitamina A en las células fotorreceptoras y la visión periférica suele verse menos afectada que la visión fina central ( foveal ). [ cita requerida ]
Históricamente, desde la primera descripción de Stargardt de su enfermedad homónima hasta hace poco, el diagnóstico se basaba en observar el fenotipo mediante el examen y la investigación del ojo. Desde el advenimiento de las pruebas genéticas , el panorama se ha vuelto más complejo. Lo que se pensaba que era una enfermedad es, de hecho, probablemente al menos tres enfermedades diferentes, cada una relacionada con un cambio genético diferente. Por lo tanto, actualmente es un poco confuso definir qué es la enfermedad de Stargardt. La enfermedad de Stargardt (STGD1) es causada por variantes bialélicas del gen ABCA4 (es decir, autosómica recesiva). Es importante destacar que el genotipo exacto (es decir, combinaciones de ambas variantes ABCA4 junto con la presencia de modificadores genéticos adicionales [5] ) es altamente pronóstico para la edad de aparición y la progresión de la enfermedad. [6] [7] [8] [9]
Las enfermedades autosómicas dominantes similares a Stargardt se relacionaron con genes como PROM1 (STGD3) o ELOVL4 (STGD4), pero aún queda por ver si las mutaciones sin sentido desempeñan un papel. [ cita requerida ]
La frecuencia de portadores de alelos ABCA4 en la población general es del 5 al 10 %. [10] Diferentes combinaciones de genes ABCA4 darán como resultado una edad de aparición y patología retiniana muy diferentes. La gravedad de la enfermedad es inversamente proporcional a la función ABCA4 y se cree que la enfermedad relacionada con ABCA4 tiene un papel que desempeñar en otras enfermedades como la retinitis pigmentosa, las distrofias de conos y bastones y la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE). [11]
En la enfermedad de Stargardt1, el defecto genético provoca un mal funcionamiento de la proteína transportadora de casete de unión a ATP (ABCA4) del ciclo de fototransducción visual . El defecto de ABCA4 provoca un transporte inadecuado de la vitamina A por la retina y una formación acelerada de dímeros de vitamina A tóxicos (también conocidos como bisretinoides) y subproductos de degradación asociados. Los dímeros de vitamina A y otros subproductos son ampliamente aceptados como la causa de la enfermedad de Stargardt1. Por lo tanto, ralentizar la formación de dímeros de vitamina A podría conducir a un tratamiento para la enfermedad de Stargardt. Cuando los dímeros de vitamina A y sus subproductos dañan las células de la retina, aparecen gránulos fluorescentes llamados lipofuscina en el epitelio pigmentado de la retina [14] , lo que refleja dicho daño.
En STGD4, un patrón de distrofia en mariposa es causado por mutaciones en un gen que codifica una proteína unida a la membrana que está involucrada en la elongación de ácidos grasos de cadena muy larga ( ELOVL4 ) [15].
El diagnóstico es en primer lugar clínico a través de la historia y el examen generalmente con una lámpara de hendidura . Si se encuentran características características, las investigaciones realizadas dependerán del equipo disponible localmente y pueden incluir oftalmoscopia láser de barrido que resalta áreas de autofluorescencia que están asociadas con la patología de la retina. La tomografía de coherencia óptica de dominio espectral , la electrorretinografía y la microperimetría también son útiles para fines de diagnóstico y pronóstico. La angiografía con fluoresceína se utiliza con menos frecuencia que en el pasado. Estas investigaciones pueden ser seguidas por pruebas genéticas para evitar un diagnóstico erróneo. Otras enfermedades pueden tener características fenotípicas superpuestas con la enfermedad de Stargardt y la enfermedad en sí tiene múltiples variantes. En un estudio, se encontró que el 35% de los pacientes diagnosticados con enfermedad de Stargardt a través de un examen oftálmico físico fueron diagnosticados erróneamente cuando se realizaron pruebas genéticas posteriores. [16] Las pruebas genéticas se pueden utilizar para asegurar un diagnóstico adecuado para el cual se puede aplicar el tratamiento correcto.
En la actualidad no existe ninguna terapia génica para la enfermedad de Stargardt. Sin embargo, los oftalmólogos recomiendan medidas que podrían ralentizar la velocidad de progresión. No existen ensayos clínicos prospectivos que respalden estas recomendaciones, pero se basan en el conocimiento científico de los mecanismos subyacentes a la patología de la enfermedad. Hay tres estrategias que los médicos recomiendan para la posible reducción de daños: reducir la exposición de la retina a la luz ultravioleta dañina , evitar el exceso de vitamina A con la esperanza de reducir la acumulación de lipofuscina y mantener una buena salud general y una buena dieta. [ cita requerida ]
El método de MD Stem Cells, que utiliza células madre derivadas de la médula ósea, ha demostrado ser beneficioso en diversas enfermedades de la retina. En Stargardt, el 94,1 % de los pacientes mejoraron su visión o se mantuvieron estables, y los resultados mostraron una alta significación estadística (p = 0,0004). [17] Las razones de la mejora pueden incluir la transferencia de orgánulos (mitocondrias, lisosomas), una mayor eliminación de subproductos tóxicos de la vitamina A y la neuroprotección de los fotorreceptores. [18]
La luz ultravioleta tiene más energía y su espectro de longitud de onda es más dañino que la luz visible. En un esfuerzo por mitigar esto, algunos oftalmólogos pueden recomendar que el paciente use un sombrero de ala ancha o gafas de sol cuando esté al aire libre. [19] A veces, los médicos también indican a sus pacientes que usen anteojos con tinte amarillo (que filtran la luz azul) cuando estén en interiores y bajo luz artificial o frente a una pantalla digital.
Ciertos alimentos, especialmente las zanahorias, son ricos en vitamina A, pero la cantidad ingerida no es perjudicial. [19] Los alimentos con un alto contenido de vitamina A suelen ser de color amarillo o naranja, como la calabaza, el zapallo y la batata, pero algunos, como el hígado, no lo son. Existen suplementos en el mercado con más de la dosis diaria de vitamina A que se deben evitar, pero cada individuo debe consultarlo con su médico.
El tabaquismo, el sobrepeso o la obesidad y la mala calidad de la dieta también pueden contribuir a una degeneración más rápida. Por otra parte, el consumo de pescado azul, en una dieta similar a la que recomiendan los médicos para la degeneración macular relacionada con la edad , puede utilizarse para frenar la progresión de la enfermedad. [ cita requerida ]
Los avances tecnológicos han permitido el desarrollo de dispositivos que ayudan a los pacientes de Stargardt que están perdiendo la visión a mantener su independencia. Los dispositivos de ayuda para la baja visión pueden ir desde lupas hasta dispositivos electrónicos y pueden permitir que quienes están perdiendo la visión puedan realizar sus actividades diarias. [19] Algunos pacientes incluso pueden optar por recibir servicios en persona.
El pronóstico a largo plazo para los pacientes con enfermedad de Stargardt es muy variable y depende de la edad de aparición y de los alelos genéticos . [6] [7] [8] [9]
La mayoría de los pacientes progresarán a ceguera legal, lo que significa que perderán la visión central para la lectura. Sin embargo, los estudios de perimetría y microperimetría indican que la sensibilidad a la luz periférica se conserva durante mucho tiempo en una fracción significativa de todos los pacientes (es decir, >50%). [7] [20] La enfermedad de Stargardt no tiene impacto en la salud general y la expectativa de vida es normal. [21] Algunos pacientes, generalmente aquellos con la forma de aparición tardía, pueden mantener excelentes agudezas visuales durante períodos prolongados y, por lo tanto, pueden realizar tareas como leer o conducir. [15]
Un estudio epidemiológico prospectivo de 2017 que reclutó a 81 pacientes con STGD durante 12 meses informó una incidencia de entre 1 y 1,28 por 10 000 individuos. La edad media de presentación fue de 27 años (rango 5-64 años), la mayoría (90%) eran sintomáticos, con una agudeza visual media equivalente a Snellen 20/66. [22]
Karl Stargardt (1875-1927) fue un oftalmólogo alemán nacido en Berlín. Estudió medicina en la Universidad de Kiel, donde se licenció en 1899. Más tarde se convirtió en director de la clínica de oftalmología de la Universidad de Bonn, y luego ocupó la cátedra de oftalmología en la Universidad de Marburgo. En 1909 describió a siete pacientes con una distrofia macular hereditaria recesiva, conocida actualmente como enfermedad de Stargardt, que se describe como una reducción progresiva y grave de la visión central, que se desarrolla en la primera y segunda década de la vida. [23] [2]
Existen varios ensayos clínicos en distintas etapas que involucran varias áreas terapéuticas potenciales, terapia génica, terapia con células madre, terapia con medicamentos y retinas artificiales. En general, todos están probando la seguridad y los beneficios de sus respectivas terapias en ensayos de fase I o II . Estos estudios están diseñados para evaluar la seguridad, la dosis y la eficacia en un pequeño número de personas en la Fase I, mientras que en la Fase II se evalúan criterios similares en una población más grande, pero que incluyen un mayor conocimiento de los posibles efectos secundarios. [ cita requerida ]
La terapia génica está diseñada para insertar una copia de un gen corregido en las células de la retina. La esperanza es devolver la función celular a la normalidad y el tratamiento tiene el potencial de detener la progresión de la enfermedad. Esta terapia no restaurará la visión deteriorada a la normalidad. La investigación está siendo realizada por una asociación entre Sanofi y Oxford BioMedica . Se utiliza un vector lentiviral para administrar un gen normal al tejido objetivo a través de una inyección subretinal . La terapia se conoce como SAR422459 y se ha interrumpido prematuramente debido a la interrupción en el desarrollo del producto farmacéutico. [24]
Kubota Vision se encuentra en la fase III de ensayos clínicos de un modulador del ciclo visual que modula la actividad de RPE65 para tratar la enfermedad de Stargardt. Kubota Vision publicó los resultados de un estudio de rango de dosis de un fármaco conocido como Emixustat, cuyos hallazgos afectarán la selección de dosis para su ensayo de fase III que finalizará en junio de 2022. [25]
La terapia con células madre implica la inyección de células con el potencial de madurar y convertirse en células retinianas diferenciadas y funcionales. Esta terapia tiene el potencial de detener la progresión de la enfermedad y, a largo plazo, mejorar la visión. Para mejorar la visión, esta técnica deberá replicar la compleja anatomía multicapa y neural de la retina . Hay varios grupos de investigación que trabajan con células madre, uno de los cuales es Ocata Therapeutics . [26]
Alkeus Pharma está evaluando el potencial de la vitamina A deuterada como fármaco ALK-001. La esperanza es que la vitamina A deuterada reduzca la acumulación de metabolitos tóxicos de la vitamina A en la retina y, por lo tanto, ralentice la tasa de deterioro visual. Para crear vitamina A deuterada, algunos de los átomos de hidrógeno se reemplazan con el isótopo deuterio , que tiene un neutrón adicional y, por lo tanto, tiene el doble del peso atómico estándar del hidrógeno. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase II utilizando ALK-001 con una fecha de finalización estimada para diciembre de 2024. [24] [27] [28]
MD Stem Cells, una empresa de desarrollo clínico de médicos investigadores que utiliza células madre derivadas de médula ósea autólogas (BMSC), ha publicado los resultados de la cohorte de enfermedad de Stargardt dentro de su ensayo clínico en curso Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2) (NCT 03011541). [29] La mejora visual promedio fue del 17,96 % (IC del 95 %, 16,39 a 19,53 %), con un 61,8 % de ojos que mejoraron y un 23,5 % que se mantuvo estable sin que se produjeran eventos adversos. [30]
Los implantes de retina se encuentran en las primeras etapas de desarrollo y su uso podría ser beneficioso para muchas personas con discapacidad visual , aunque la implantación y el mantenimiento de un dispositivo eléctrico dentro del ojo que interactúa con el nervio óptico presenta muchos desafíos. Un ejemplo de un dispositivo es la prótesis de retina fabricada por Argus , la cámara es un dispositivo externo que se sostiene sobre anteojos, la señal de la cámara se procesa y luego se alimenta a través de cables a la retina para terminar en algunos electrodos que interactúan con el nervio óptico. [31]
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