La enfermedad de Canavan , o enfermedad de Canavan–Van Bogaert–Bertrand , es una enfermedad autosómica recesiva [1] rara y mortal degenerativa que causa daño progresivo a las células nerviosas y pérdida de materia blanca en el cerebro . [2] Es una de las enfermedades cerebrales degenerativas más comunes de la infancia. [3] Es causada por una deficiencia de la enzima aminoacilasa 2 , [4] y es una de un grupo de enfermedades genéticas conocidas como leucodistrofias . Se caracteriza por la degeneración de la mielina en la capa de fosfolípidos que aísla el axón de una neurona y está asociada con un gen ubicado en el cromosoma humano 17 .
Los síntomas de la forma más común (y más grave) de la enfermedad de Canavan suelen aparecer en la primera infancia , generalmente entre los primeros tres a seis meses de edad. [4] La enfermedad de Canavan luego progresa rápidamente a partir de esa etapa, con casos típicos que involucran discapacidad intelectual , pérdida de habilidades motoras previamente adquiridas , dificultades para alimentarse, tono muscular anormal (es decir, flacidez inicial -hipotonía- que eventualmente puede traducirse en espasticidad ), control deficiente de la cabeza y megalocefalia (cabeza anormalmente agrandada). También pueden ocurrir parálisis , ceguera o convulsiones . [4]
Existe una variante mucho menos común de la enfermedad de Canavan, que generalmente es mucho menos grave y que implica una aparición más tardía de los síntomas, que a menudo son lo suficientemente leves e inespecíficos como para pasar desapercibidos como manifestaciones de la enfermedad de Canavan. [5] Esta variante no parece tener ningún efecto sobre la esperanza de vida y, por lo general, se limita a casos menores de retraso en el desarrollo del habla y de las habilidades motoras. [6]
La enfermedad de Canavan se hereda de forma autosómica recesiva. Cuando ambos padres son portadores, la probabilidad de tener un hijo afectado es del 25 %. Se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas para familias con dos progenitores portadores. [7]
La enfermedad de Canavan es causada por un gen ASPA defectuoso, que es responsable de la producción de la enzima aspartoacilasa . La disminución de la actividad de la aspartoacilasa impide la descomposición normal del N -acetilaspartato , en donde la acumulación de N -acetilaspartato, o la falta de su metabolismo posterior, interfiere con el crecimiento de la vaina de mielina de las fibras nerviosas del cerebro. La vaina de mielina es la cubierta grasa que rodea las células nerviosas y actúa como aislante , lo que permite una transmisión eficiente de los impulsos nerviosos. [ cita requerida ] [8]
El diagnóstico de la enfermedad de Canavan neonatal/infantil se basa en la demostración de una concentración muy alta de ácido N -acetilaspártico (NAA) en la orina. En la enfermedad de Canavan leve/juvenil, el NAA puede estar solo ligeramente elevado; por lo tanto, el diagnóstico se basa en pruebas genéticas moleculares de ASPA , el gen que codifica la enzima aspartoacilasa. [9]
No se conoce cura para la enfermedad de Canavan, ni existe un tratamiento estándar. El tratamiento es sintomático y de apoyo. La fisioterapia puede ayudar a mejorar las habilidades motoras y los programas educativos pueden ayudar a mejorar las habilidades de comunicación. Las convulsiones se tratan con fármacos antiepilépticos y se utiliza gastrostomía para ayudar a mantener una ingesta adecuada de alimentos e hidratación cuando existen dificultades para tragar. [10] Además, un tratamiento experimental utiliza citrato de litio . Cuando una persona tiene la enfermedad de Canavan, sus niveles de N -acetilaspartato están crónicamente elevados. El citrato de litio ha demostrado en un modelo genético de rata de la enfermedad de Canavan que puede reducir significativamente los niveles de N -acetilaspartato. Cuando se probó en un ser humano, la condición del sujeto revirtió durante un período de lavado de dos semanas después de la retirada del litio. [ cita requerida ]
La investigación reveló niveles reducidos de N -acetilaspartato en las regiones del cerebro analizadas y valores espectroscópicos de resonancia magnética que son más característicos del desarrollo y la mielinización normales. Esta evidencia sugiere que podría justificarse un ensayo controlado más amplio de litio como terapia de apoyo para niños con enfermedad de Canavan. [11]
Los resultados de un ensayo de terapia génica experimental, publicado en 2002, utilizaron un gen sano para reemplazar al defectuoso que causa la enfermedad de Canavan. [12] En ensayos en humanos, cuyos resultados se publicaron en 2012, este método pareció mejorar la vida del paciente sin efectos adversos a largo plazo durante un seguimiento de cinco años. [13]
La enfermedad de Canavan suele provocar la muerte o el desarrollo de enfermedades potencialmente mortales antes de los diez años de edad, aunque la expectativa de vida es variable [14] y depende en gran medida de circunstancias específicas. [15] Por otro lado, las variantes más leves del trastorno parecen no tener ningún efecto sobre la expectativa de vida. [6]
Aunque la enfermedad de Canavan puede presentarse en cualquier grupo étnico, afecta principalmente a personas de ascendencia judía de Europa del Este , y aproximadamente uno de cada 40 (2,5 %) individuos de ascendencia judía de Europa del Este ( ashkenazi ) es portador. [16]
La enfermedad de Canavan fue descrita por primera vez en 1931 por Myrtelle Canavan . [17] En 1931, coescribió un artículo en el que analizaba el caso de un niño que había muerto a los 16 meses y cuyo cerebro tenía una sección blanca esponjosa. Canavan fue la primera en identificar este trastorno degenerativo del sistema nervioso central, que más tarde se denominó enfermedad de Canavan. [18]
El descubrimiento del gen de la enfermedad de Canavan y los acontecimientos posteriores generaron una gran controversia. En 1987, los Greenberg, una familia con dos hijos afectados por la enfermedad de Canavan, donaron muestras de tejido a Reuben Matalon, un investigador de la Universidad de Chicago que buscaba el gen de Canavan. En 1993, Matalon logró identificar el gen y desarrolló una prueba para detectarlo que permitiría brindar asesoramiento prenatal (antes del nacimiento) a las parejas en riesgo de tener un hijo con la enfermedad. [19] Durante un tiempo, la Fundación Canavan ofreció pruebas genéticas gratuitas utilizando la prueba de Matalon. [20]
Sin embargo, en 1997, después de mudarse a Florida, el nuevo empleador de Matalon, el Hospital Infantil de Miami , patentó el gen y comenzó a reclamar regalías por la prueba genética, lo que obligó a la Fundación Canavan a retirar sus pruebas gratuitas. Una demanda posterior interpuesta por la Fundación Canavan contra el Hospital Infantil de Miami se resolvió con un acuerdo extrajudicial sellado. [21] El caso se cita a veces en argumentos sobre la idoneidad de patentar genes. [ cita requerida ]
Las investigaciones que implican la suplementación con triacetina han demostrado ser prometedoras en un modelo de rata. [22] La triacetina, que puede escindirse enzimáticamente para formar acetato , ingresa al cerebro con mayor facilidad que el acetato cargado negativamente. La enzima defectuosa en la enfermedad de Canavan, la aspartoacilasa, convierte el N -acetilaspartato en aspartato y acetato. Las mutaciones en el gen de la aspartoacilasa impiden la descomposición del N -acetilaspartato y reducen la disponibilidad de acetato en el cerebro durante el desarrollo cerebral. La suplementación con acetato utilizando triacetina tiene como objetivo proporcionar el acetato faltante para que el desarrollo cerebral pueda continuar con normalidad. [ cita requerida ]
Un equipo de investigadores encabezado por Paola Leone en la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey , ha probado un procedimiento que implica la inserción de seis catéteres en el cerebro que liberan una solución que contiene entre 600 y 900 mil millones de partículas virales modificadas . El virus, una versión modificada del virus adenoasociado , está diseñado para reemplazar la enzima aspartoacilasa. [12] Los niños tratados con este procedimiento hasta la fecha han mostrado mejoras notables, incluido el crecimiento de la mielina, con niveles reducidos de la toxina N -acetilaspartato. [23]
Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts está trabajando en el desarrollo de una terapia de reemplazo genético optimizada y basada en rAAV, que atravesaría la barrera hematoencefálica. [24] [25]
Los investigadores descubrieron los primeros inhibidores de la N -acetiltransferasa similares a fármacos . [26]