Las enediinas son compuestos orgánicos que contienen dos enlaces triples y un enlace doble .
Las enediinas son más conocidas por su uso limitado como antibióticos antitumorales (conocidos como antibióticos anticancerígenos enediinas ). [1] Son eficientes para inducir la apoptosis en las células , pero no pueden diferenciar las células cancerosas de las sanas. En consecuencia, se están realizando investigaciones para aumentar la especificidad de la toxicidad de las enediinas.
Un anillo de nueve o diez miembros que contiene un doble enlace entre dos triples enlaces se denomina cabeza nuclear de la enediina. En este estado, la cabeza nuclear está inactiva. Las enediinas se activan y alcanzan un estado químicamente activo mediante la ciclización de Bergman o Myers-Saito. El mecanismo de activación puede atribuirse a un ataque nucleofílico intramolecular iniciado por una de las regiones variables de la molécula. La activación también puede producirse mediante el ataque de un nucleófilo externo. [ cita requerida ]
La ciclización de Bergman reestructura el anillo de enediino en dos anillos más pequeños. Un electrón de cada uno de los enlaces triples de enediino es empujado a los enlaces simples adyacentes, generando dos nuevos enlaces dobles. Mientras tanto, otro par de electrones (uno de cada alquino) se utiliza para formar un nuevo enlace covalente. La formación resultante es un dirradical 1,4-bencenoide fusionado a un anillo compuesto por los átomos sobrantes del enediino original.
Algunas enediinas tienen un grupo epóxido unido a su anillo, lo que hace que la ciclización de Bergman sea desfavorable debido al impedimento estérico. Para que se produzca la ciclización de Bergman, se debe eliminar el epóxido.
La ciclización de Myers-Saito es otro mecanismo desencadenante por el cual una ojiva de enediino se convierte en un dirradical. Este mecanismo requiere que el alqueno del enediino sea parte de un dieno con un doble enlace en un grupo variable. Un nucleófilo atacará el doble enlace en la región variable, lo que provocará una reacción en cadena de empuje de electrones. Finalmente, uno de los triples enlaces del enediino se convierte en un cumuleno . [2] El cumuleno y el alquino restante donan un electrón cada uno para formar un nuevo enlace covalente.
Los dirradicales generados por la ciclización de Bergman y Myers-Saito son altamente reactivos. [ cita requerida ]
La ciclización del grupo funcional enediino crea un dirradical 1,4-bencenoide reactivo transitorio que actúa como nucleófilo y ataca a los electrófilos para lograr una forma más estable. En los sistemas biológicos, una vez que el dirradical se coloca en el surco menor del ADN bicatenario, extrae dos átomos de hidrógeno de las cadenas opuestas de azúcares en las posiciones C1, C4 o C5. [3] Los radicales de ADN que se forman pueden luego causar enlaces cruzados entre cadenas o reaccionar con O 2 , lo que lleva a la escisión del ADN bicatenario o monocatenario. [4]
Los miembros de la familia de las enediinas comparten un núcleo único de enediina que es la causa de su potente citotoxicidad. [5] Los núcleos de enediina se derivan de precursores lineales, probablemente policétidos , que constan de siete u ocho unidades de acetato acopladas de cabeza a cola. El ensamblaje de enediinas implica una vía de policétido sintasa (PKS) de tipo I altamente conservada e iterativa [6] La secuenciación de los grupos de genes de enediinas ha confirmado el origen policétido del núcleo de enediina y ha dilucidado las vías y mecanismos biosintéticos de las enediinas. [7]
Las diferencias en las vías biosintéticas de las enediinas se deben a los diferentes orígenes de los carbonos -ino, así como a las diferencias en los patrones de incorporación de isótopos. Una mayor diferenciación proviene de la unión de varios grupos funcionales en diferentes posiciones a las cabezas nucleares de las enediinas durante su etapa de maduración. Estas fracciones pueden ser aromáticas o azúcares y definen la especificidad de la secuencia de unión al ADN, así como las propiedades físicas de los cromóforos de las enediinas . [5]
Debido a la citotoxicidad de los cromóforos de enediina, su biosíntesis está estrechamente regulada, aunque los mecanismos reguladores aún no están del todo claros. Se ha demostrado que los organismos que producen enediinas se protegen a sí mismos con un mecanismo de autoresistencia que utiliza una proteína que se sacrifica a sí misma. Cabe destacar que algunos microbios utilizan CalC para secuestrar la caliqueamicina, de modo que el dirradical reactivo extrae hidrógenos de una glicina dentro de la proteína en lugar de hacerlo del ADN. [5]
Hay catorce enediinas que se encuentran en la naturaleza. [6] Las otras clases existentes de enediinas han sido sintetizadas en el laboratorio.
Las enediinas se han dividido en dos subfamilias: aquellas con nueve miembros en el anillo central de enediinas y aquellas con anillos de diez miembros. [ cita requerida ]
Las enediinas de nueve miembros también se denominan cromoproteínas porque tienen una proteína unida como grupo variable. Esta proteína es necesaria para el transporte y la estabilización del grupo enediina. [8]
La neocarzinostatina es un producto natural de Streptomyces carzinostaticus . Forma una apoproteína con un polipéptido de 113 aminoácidos que puede escindir la proteína histona H1. [9] La neocarzinostatina es un ejemplo de una enediina que se activa mediante la ciclización de Myers-Saito. Un análogo de la neocarzinostatina, SMANCS, ha sido aprobado para su uso en Japón como fármaco antitumoral para el cáncer de hígado. [10]
También conocida como lidamicina, la C-1027 es una de las enediinas antitumorales más potentes. La C-1027 se aisló por primera vez de Streptomyces globisporus en una muestra de suelo tomada del distrito Qian-Jiang de China. A diferencia de la mayoría de las enediinas, la C-1027 no sufre un proceso de activación para convertirse en un dirradical 1,4-bencenoide activado. [11] La C-1027 ha demostrado una eficacia potencial contra los tumores hipóxicos. [4]
Las caliqueamicinas son una subfamilia de enediinas que se aislaron de Micromonospora echinospora calichensis . [12] Todos los miembros de la familia de las caliqueamicinas demuestran una potente actividad antimicrobiana contra organismos Gram-positivos y Gram-negativos . [12] La caliqueamicina γ1 exhibió una actividad antitumoral significativa contra células de leucemia y melanoma in vivo. [12] Las caliqueamicinas son notablemente similares en estructura a las esperamicinas.
Las esperamicinas son una subfamilia de enediinas que se consideran entre los antibióticos antitumorales más potentes descubiertos. [13] Aisladas por primera vez en Actinomadura verrucosospora , los miembros de la familia de las esperamicinas incluyen la esperamicina A1, A1b, A2, A3, A4, B1, B2 y X. La esperamicina X es una esperamicina inactiva producida naturalmente por A. verrucosospora . [13] Los compuestos con grupos tiol inducen la activación entre las esperamicinas. [14]
Las dinemicinas son una subfamilia de enediinas cuyos miembros son compuestos orgánicos generados en Micromonospora chersina . [8] La dinemicina A fue el primer miembro de esta subfamilia en ser descubierto. Fue aislada de M. chersina en una muestra de suelo tomada del estado de Gujarat en la India. [15] Las dinemicinas son de color violeta porque contienen antraquinona como un grupo variable unido al núcleo de la enediina. [8] Las dinemicinas han demostrado una fuerte actividad antitumoral contra las células de leucemia y melanoma. [16]
La golfomicina A es una molécula de enediina sintética diseñada en un intento de crear un antibiótico antitumoral más fácil de fabricar. [17] La escisión de la cadena de ADN inducida por la golfomicina A depende del pH. [17] Estudios preliminares in vitro han demostrado que la golfomicina A puede reducir los carcinomas en las células de la vejiga. [17]